EMT与TGF-beta那些不得不说的事儿

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作者:PeproTech官网 发布日期:2016-12-27 09:49

EMT(上皮-间质细胞转化)是指上皮样表型的细胞失去极性后表现出活动能力增强,在细胞间质间能够自由移动,呈现纤维样表型转化的过程。EMT可是与肿瘤的发生和侵袭转移密切相关的过程。

1960年,Elizabeth Havy第一次提出EMT的概念。2003年举行的第一届国际EMT会议上,将EMT正式定义为:上皮细胞经历多重生物化学改变,以获得间充质细胞表型的过程。

EMT与TGF-beta那些不得不说的事儿
EMT主要包括了三种类型 I型:
原肠胚时期,原始的上皮细胞发生EMT,参与多细胞生物胚胎发育和器官形成肠胚发生过程的EMT和Wnt信号通路有关,如果缺少Wnt3,则不能进行原肠胚形成相关的EMT。TGF-β家族成员(尤其是Nodal,Vg1)介导了Wnt信号通路,它们的缺失会引起功能性EMT缺失。从而影响胚胎组织发育。
II型:
内皮或者是第二上皮转化为组织成纤维细胞,参与损伤修复,组织再生,器官纤维化。

组织纤维化:

常发生在上皮组织的器官纤维化,主要是由炎症细胞合成纤维细胞释放的各种炎症信号,以及细胞外基质 (包括胶原、层黏连蛋白、弹性蛋白)等成分和细胞粘合素介导的。

正常情况下,当炎性反应缓解后,该转化作用就会停止,但是在炎性反应持续活化的情况下,EMT过程将会持续存在,最终导致器官纤维化。

在该过程中,许多因素通过复杂的通路引起EMT。目前研究最多的是TGF-β/smad通路,整合素连接激酶(ILK)和Wnt/β-catenin 通路。
EMT上皮-间质细胞转化三种类型

举例:TGF-β在肝纤维化中的研究
肝纤维化主要指肝脏由于炎症损伤,病毒感染,乙醇,肝毒素等因素引起的肝细胞慢性的持续性的损伤。表现为细胞外基质(ECM)的大量积聚及瘢痕的形成。TGF-β1在正常的肝脏细胞中主要分布在Kupffer细胞中,其次为肝星状细胞(HSC),在纤维化的肝脏中TGF-β1 mRNA在HSC的表达会明显增多。
目前认为HSC是ECM的主要来源,而TGF-β1是引起肝纤维化最重要的细胞因子之一。TGF-β1是提高肝纤维化最有效的细胞因子, 能够抑制肝细胞的增殖, 激发HSC的活化, 促进ECM的产生, 并调节肝细胞的凋亡。

在创伤愈合中,角质行程细胞在伤口边缘发生EMT。
EMT与纤维化
III型:
上皮细胞来源的肿瘤细胞失去极性转化为具有侵袭能力的肿瘤细胞,和肿瘤的浸润和转移相关。上皮细胞的过度增生和血管形成是早期上皮癌的标志,然后会突破基底膜获得浸润转移的能力。

(1) IGF-II可以促进β-连环素转移到核内导致胞浆内钙粘素降解。

(2) FGF和TGF-β能诱导MMP-2和MMP-9的表达,从而促进基膜的降解,对细胞黏附系统失活有一定的作用。

最初是在正常乳腺上皮细胞中发现TGF-β可以诱导EMT随后的实验证实TGF-β在体外调节肺、肾、肝、胰脏、结肠、甲状腺、晶状体及皮肤来源的多种上皮细胞的EMT。

乳腺癌95%的癌细胞来源于上皮细胞。乳腺癌上皮细胞的转移,乳腺导管原位癌发展为浸润性乳腺癌、乳腺癌治疗效果差及患者对化疗药物产生耐药性等方面与EMT过程密切相关。
EMT与癌症侵袭

有研究发现,TGF-β还能促进小鼠模型中乳腺癌细胞的骨转移。在乳腺癌细胞中,TGF-β能通过Smad信号通路诱导Angptl4促进肿瘤细胞转移至肺部,并且当该信号通路受到抑制时,ER-乳腺癌细胞系的肺转移能力下降。