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9月ELISA新品之万金油Galectin-1

作者:池博专刊    发布日期:2020-09-17 08:00



Galectin-1,半乳糖凝集素家族成员之一。作用广泛,功能多样。参与免疫,炎症,癌症,神经系统发育,生殖,骨骼肌生长分化等诸多过程。


1、半乳糖凝集素(galectin)家族成员


Galectin:半乳糖凝集素。半乳糖凝集素进化保守,具有结合聚糖的能力。所有的半乳糖凝集素都含有一个或多个碳水化合物识别域(CRDs),负责与碳水化合物结合。迄今为止,已鉴定出15种哺乳动物galectin,其中一些似乎具有物种特异性,例如galectin-5和galectin-6仅在啮齿动物中发现,Galectin-11和Galectin-15仅存在于山羊和绵羊中。根据CRD的数量和结构,galectin分为三类:原型(prototype)(包括Galectin-1、-2、-5、-7、-10、-11、-13、-14和-15),它们只有一个CRD,可以形成二聚体;串联重复型(tandem-repeat type)(包括galectin-4、-6、-8、-9和-12),具有两个由短肽连接的CRD;嵌合型(chimeric type)(只有galectin-3),其CRD连接到一个非凝集素氨基末端区域,成五聚体(Figure 1)(Li, Yu et al. 2013, Storti, Marchica et al. 2017)。


Galectin蛋白存在于细胞质和细胞核中,另外,虽然不具有经典的分泌信号序列,但是也在细胞外被检测到,推测是通过非经典的分泌机制分泌。细胞外的Galectin与细胞表面的糖复合物结合,引起细胞内信号转导。也可参与细胞本身或者细胞间以及细胞与基质之间的相互作用(Figure 1)。不同的成员,表现出不同的聚糖结合偏好,导致生物学功能的差异。
 

Figure 1. Galectin家族蛋白结构及功能(A) Galectin家族蛋白的3中结构形式。(B)胞外Galectin的功能。引自(Li, Yu et al. 2013)

 

2、 Galectin-1的功能


2.1. Galectin-1在癌症中的作用
Galectin-1在肿瘤和/或肿瘤周围组织中的表达或过度表达被视为恶性肿瘤进展的标志。这通常与肿瘤细胞的粘附和迁移、细胞转化、肿瘤细胞转移及向周围正常组织的侵袭、肿瘤血管生成、肿瘤生长以及肿瘤免疫逃逸等有关(Figure 2)(Vladoiu, Labrie et al. 2014)。Galectin-1被认为是癌症诊断、预后和治疗状况的生物标志物。
 

Figure 2. Galectin家族成员在肿瘤进程的各个方面发挥作用(Vladoiu, Labrie et al. 2014)


Galectin-1表达于多种恶性肿瘤组织中,几乎由所有类型的恶性肿瘤细胞分泌(Demydenko and Berest 2009)。如在胃癌、肝癌,胰腺癌,前列腺癌,消化道癌,神经母细胞瘤,胶质瘤、侵袭性黑色素瘤,口腔鳞癌,骨肉瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巢上皮癌、骨髓瘤、子宫内膜癌等多种类型的癌症进展中都有高表达。


Galectin-1的表达受缺氧诱导因子-1(HIF-1)的调控。Galectin-1抑制T细胞介导的细胞毒性免疫反应,促进肿瘤血管生成。然而,由于Galectin-1通过与多种N-或O-聚糖修饰的靶蛋白结合而表现出许多不同的活性,因此很难完全理解Galectin-1是如何支持肿瘤生长和转移的。


2.2. Galectin-1调控免疫
2.2.1. Galectin-1调控免疫细胞
Galectin-1具有多效性结合活性,调控多种免疫细胞(Figure 3)(Than, Erez et al. 2008)。主要促进免疫耐受,下调先天性和适应性免疫应答。
 

Figure3.Galectin-1对免疫细胞的多效性作用(Than, Erez et al. 2008)


Galectin-1由活化的CD8 T细胞表达,作为外周CD8 T细胞受体结合、信号转导和爆发大小的自分泌负调节因子。除上述免疫细胞外,Galectin-1在抑制免疫原性(而非耐受性)树突状细胞的组织迁移中具有作用,是Galectin-1抑制免疫反应的另一种机制。Galectin-1的调节作用部分是通过其以Id3(DNA结合抑制剂3)依赖的方式诱导单核细胞和单核细胞来源的树突状细胞表达IL-10而实现。另外,内源性Galectin-1在浆细胞分化过程中起促进免疫球蛋白生成的作用,支持浆细胞存活并从而参与体液免疫反应的调节。


2.2.2. Galectin-1在自身免疫性疾病中发挥作用
包括如下疾病:自身免疫性中枢神经系统炎症;系统性红斑狼疮;类风湿性关节炎;眼部炎症;睾丸炎症;自身免疫性糖尿病;年龄相关性涎腺自身免疫等。例如Galectin-1交联GM1神经节苷脂介导涉及TRPC5通道激活在自身免疫性脑脊髓炎抑制机制中起重要作用。

2.2.3. Galectin-1具有强大的抗炎作用
过度炎症被广泛认为是几乎所有疾病的重要组成部分,包括自身免疫性疾病、神经退行性疾病和代谢性疾病,以及感染、哮喘和癌症。Galectin-1作为一种有效的稳态信号,与其他抗炎介质和RAMP一起,限制免疫病理。包括:1)抑制急性炎症;2)抑制T细胞介导的自身免疫性疾病;3)改善移植物抗宿主病;4)使免疫反应的特征偏向于Th2型。Galectin-1通过抑制促炎性细胞因子的合成、参与T细胞凋亡程序、促进T调节细胞(Treg)的扩张和抗原提呈细胞的失活来控制免疫细胞的稳态和调节急慢性炎症。

Galectin-1在炎症和感染中上调,调节生理和病理状态下的免疫细胞。例如,Galectin-1通过激活肝星状细胞恢复肝移植免疫耐受;Galectin-1的内源性表达有助于小鼠皮肤移植成活;Galectin-1的过表达通过激活HSC抑制T细胞增殖,发挥免疫抑制作用减轻炎症反应,进而增强免疫耐受,减轻肝纤维化;Galectin-1可通过抑制细胞迁移和促进嗜酸性粒细胞凋亡来抑制气道炎症;Galectin-1蛋白通过调节肝脏炎症、肝细胞增殖和控制再生肝脏中的脂质储存,对肝部分切除术后有效的肝再生至关重要;Galectin-1是诱导静脉耐受所必需的,可能是通过诱导耐受性树突状细胞(DCs)促进Tr1细胞、Treg细胞的发育,并下调促炎症反应;内源性和外源性Galectin-1在控制自身免疫性睾丸炎症中具有作用;Galectin-1控制急性心肌梗死时心脏炎症和心室重构;内源性Galectin-1对实验性关节炎具有强直抑制作用;Galectin-1是M1小胶质细胞激活的关键调节因子,其靶向p38MAPK、CREB和NF-kB依赖性信号通路的激活,并分级抑制下游促炎介质,如iNOS、TNF和CCL2;Galectin-1被认为是心血管炎症的新介质。通过聚糖依赖性的炎症反应调节在心脏病理生理学中起着关键的分级作用。Galectin-1在心血管疾病包括急性心肌梗死、心力衰竭、Chagas心肌病、肺动脉高压和缺血性中风中都发挥作用。


2.2.4. Galectin-1在细菌和病毒感染中发挥作用
Galectin-1驱动的耐受性程序通过抑制抗菌免疫而加重小肠结肠炎耶尔森菌的感染。Galectin-1和Galectin-3在鼠柠檬酸杆菌感染黏膜免疫应答中发挥作用。

宿主可溶性Galectin-1以依赖乳糖而非甘露糖的方式促进病毒离子结合和靶细胞感染,是影响HIV-1发病机制的宿主因子。羊瘙痒病啮齿动物模型和人朊病毒病脑组织中Galectin-1及其S-亚硝基化形式均显著升高。Galectin-1治疗是控制病毒性免疫病理性疾病病变严重程度的有效方法。Galectin-1可减轻单纯疱疹病毒引起的眼部免疫病理损害。Galectin-1通过与病毒表面结合和抑制其传染性而具有抗流感病毒活性。


2.3. Galectin-1参与神经系统发育


Galectin-1在神经正常发育和病理过程中有重要作用(Sakaguchi and Okano 2012)。Galectin-1促进神经嵴细胞的生成。是一种促进成人脑神经干细胞增殖的内源性因子。Galectin-1在早期神经祖细胞中表达,并下调成年海马的神经发生。Galectin-1促进海马基底和红藻氨酸诱导的神经前体细胞增殖。在海马体的神经元寻路过程中,中间神经元(延伸轴突形成突触)分泌Galectin-1。Galectin-1缺陷小鼠的空间和上下文记忆形成受损。Galectin-1缺失导致1型和/或2a细胞增加,也即Galectin-1下调了成年齿状回的早期祖细胞类型。Galectin-1通过其凝集素结合能力促进SVZ-NSCs的增殖。


Galectin-1的氧化形式促进轴突再生。但是对小鼠早期胚胎期脊髓轴突的正常发育和后运动功能的正常发育无关。Galectin-1与neuropilin-1的聚糖依赖性结合促进脊髓损伤后轴突再生。Galectin-1在肌萎缩侧索硬化(ALS)球体中积累,在球体内的积累与神经丝密切相关。氧化Galectin-1能提高ALS模型小鼠的运动能力,延缓症状的发生,延长小鼠的存活时间。此外,经Galectin-1处理的小鼠脊髓中剩余运动神经元的数量比未经处理的小鼠保存得多。Galectin-1在SOD1(G93A)小鼠的神经丝状病变中积聚,Galectin-1缺乏改善SOD1(G93A)转基因小鼠运动神经元轴突肿胀。所以Galectin-1可能是治疗ALS的候选药物。


比较转录组分析发现galectins1和galectin3不仅是受损成人大脑皮质的标志物,而且是一组反应性星形胶质细胞增殖和神经球形成能力的调节因子。Galectin-1主要以二聚体形式存在,通过干扰与NRP-1/PlexinA4复合物结合的Sema3A所触发的抑制信号,促进脊髓损伤后轴突再生。Galectin-1可使经典激活的小胶质细胞失活,并保护炎症引起的神经退行性变。在啮齿动物脑缺血几天后,Galectin-1在SVZ和反应性星形胶质细胞中的表达上调。


Galectin-1参与伤害性神经元的发育;该基因缺陷的纯合突变小鼠缺乏这种蛋白会导致成年后的解剖和功能缺陷。神经切除或挤压伤后小鼠面部运动神经元Galectin-1表达显著增加。在缺乏内源性Galectin-1的情况下,癫痫引起的神经元死亡被抑制。


2.4. Galectin-1参与生殖


Galectin-1是健康妊娠所必需的,是早期PE诊断的一个有价值的生物标志物。Galectin-1在胎儿母体耐受中起关键作用 (Barrientos, Freitag et al. 2014)。


Galectin-1在妊娠期的功能包括母体免疫反应的调节;胚胎着床和胎盘形成中的作用;滋养细胞迁移、侵袭、合胞形成和非经典MHCⅠ类分子(HLA-G)表达等。此外,在妊娠早期相关的血管生成过程中也具有意义。


Galectin-1在子宫内膜异位症中过度表达且由神经肽(CRH,UCN)调节。靶向Galectin-1诱导的血管生成可减轻子宫内膜异位症的严重程度。干预Galectin-1介导的血管生成参与子痫前期的发病机制。


此外,Galectin-1-聚糖轴通过调节精子运动和膜超极化来控制精子的受精能力。


2.5. Galectin-1在肌肉决定、分化和再生中具有作用


Galectin-1在肌肉决定、分化和再生中具有作用(Watt, Jones et al. 2002)。Galectin-1促进了成肌细胞与肌管的融合,在肌肉发育过程中出现最大细胞融合时高水平表达。也有报道称成肌细胞在分化过程中释放Galectin-1,但在增殖过程中不释放Galectin-1。


Galectin-1诱导真皮内的非结合性肌源性细胞表达肌源性标记物,促进肌源性细胞的终末分化,并在肌肉的发育和再生中发挥作用。不过还有许多问题有待阐明。


Galectin-1是一种新的促进肌肉损伤后成肌细胞融合和轴突生长的因子,从而调节再生骨骼肌中肌管的生长(Kami and Senba 2005)。


此外,Galectin-1还参与其他病理过程。例如可预防cruzi锥虫感染和心肌细胞损伤;可作为过敏性炎症和哮喘的调节剂;在皮肤疾病的发病机制、诊断和预后中具有意义等。
 

联科生物作为优秀的国产ELISA试剂盒供应商,一直在投资研发新的产品。九月ELISA新品除Galectin-1外,还有另外3种如下,关于这3种因子的介绍将于下周进行,敬请关注:
 

目录号

产品名称

规格

70-EK2382 

小鼠Galectin-1 (半乳糖凝集素1) ELISA试剂盒

24T
48T
96T

70-EK220

小鼠IL-20 (白细胞介素20) ELISA试剂盒

70-EK2137 

小鼠PDGF-BB (血小板衍生生长因子BB) ELISA试剂盒

70-EK387   

大鼠JE/CCL2/MCP-1 (趋化因子配体2) ELISA试剂盒

 

本文参考文献包括但不限于如下文献:

• Barrientos, G., N. Freitag, I. Tirado-Gonzalez, L. Unverdorben, U. Jeschke, V. L. Thijssen and S. M. Blois (2014). "Involvement of galectin-1 in reproduction: past, present and future." Hum Reprod Update 20(2): 175-193.

• Demydenko, D. and I. Berest (2009). "Expression of galectin-1 in malignant tumors." Exp Oncol 31(2): 74-79.

• Kami, K. and E. Senba (2005). "Galectin-1 is a novel factor that regulates myotube growth in regenerating skeletal muscles." Curr Drug Targets 6(4): 395-405.

• Li, S., Y. Yu, C. D. Koehn, Z. Zhang and K. Su (2013). "Galectins in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis." J Clin Cell Immunol 4(5).

• Sakaguchi, M. and H. Okano (2012). "Neural stem cells, adult neurogenesis, and galectin-1: from bench to bedside." Dev Neurobiol 72(7): 1059-1067.

• Storti, P., V. Marchica and N. Giuliani (2017). "Role of Galectins in Multiple Myeloma." Int J Mol Sci 18(12).

• Than, N. G., O. Erez, D. E. Wildman, A. L. Tarca, S. S. Edwin, A. Abbas, J. Hotra, J. P. Kusanovic, F. Gotsch, S. S. Hassan, J. Espinoza, Z. Papp and R. Romero (2008). "Severe preeclampsia is characterized by increased placental expression of galectin-1." J Matern Fetal Neonatal Med 21(7): 429–442.

• Vladoiu, M. C., M. Labrie and Y. St-Pierre (2014). "Intracellular galectins in cancer cells: potential new targets for therapy (Review)." Int J Oncol 44(4): 1001-1014.

• Watt, D. J., G. E. Jones and K. Goldring (2002). "The involvement of galectin-1 in skeletal muscle determination, differentiation and regeneration." Glycoconj J 19(7-9): 615-619.

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