TGF-β家族的信号蛋白广泛分布于动物王国中，由包括TGF-β亚型、骨形态发生蛋白(BMPs)，生长分化因子(GDFs)，活化素和抑制素在内的40个已知成员组成。这个家族的成员是细胞增殖、分化、机制合成和凋亡的关键调节者。它们在出生前发育和出生后生长、重塑和多种组织器官的维持中发挥主要作用。与它们调节重要生物过程的作用相一致，不同物种中同源TGF-β蛋白的氨基酸序列是高度保守的。该家族所有成员的共同特征有：(I)功能性配体是一个由两条12-15kDa称为单体的多肽链通过二硫键连接组成的同源或异源二聚体，(II)每个单体表达为前体肽的C-末端，同时包含分泌用的短的N-末端信号序列和一个长的200-300个氨基酸组成的长多肽，(III)单体初级结构的C-末端包含一个高度保守的七个半胱氨酸结构域。这些半胱氨酸残基中的一个用于形成链间二硫键桥，其他的参与形成分子内环的形成，即所谓的半胱氨酸结结构。半胱氨酸结是一个折叠的基序，可强制疏水残基暴露给周围的水，并阻止分子成为假定的球状蛋白结构(如图所示)。相反，它驱动分子发生二聚化，与一个蝶状结构形成一个高稳定性的二聚体蛋白。半胱氨酸结结构基序不仅在TGF-β蛋白中存在，也存在于其他半胱氨酸家族蛋白中，比如NGF、PDGF、糖蛋白激素(GPH)和IL-17等，因此组成了一个大的半胱氨酸结超家族。
GF-β家族成员传导信号与涉及配体结合到I型和II型跨膜受体结构，诱导组成了一个活化的丝氨酸、苏氨酸激酶受体复合物。此受体复合物通过磷酸化胞浆中的Smad蛋白启始了一个信号转导途径，Smad蛋白磷酸化后转位于细胞核中，发挥抑制和激活靶基因转录的作用。应该指出的是，配体无障碍的接近TGF-β受体是受配体-或受体-结合蛋白高度控制的，配体-受体相互作用可被视为此信号途径的下游阶段，而不是上游。BAMBI(BMP和活化素膜结合蛋白)组成了通过充当BMP/活化素II型受体调节TGF-β信号的跨膜蛋白的一个范例。这个膜锚定蛋白与二型受体形成了稳定但信号不完全的复合物，因此抑制BMP/活化素信号[1]。一个更广泛的调节类型涉及可溶性蛋白，与TGF-β配体形成潜在的复合物。除了为TGF-β配体提供细胞外储存位点，这些结合蛋白在控制TGF-β活性的局部浓度中发挥核心作用。TGF-β活性的缺陷与一系列临床适应症有关，包括肿瘤细胞生长、纤维化、骨骼缺陷和自身免疫性疾病等。因此，了解控制TGF-β信号的调节机制以及这些分子成分的识别和表征已成为当前研究的主要课题。
图注：TGF-β家族半胱氨酸结构像的示意图，TGF-β家族半胱氨酸结单体结构由两个指状的反平行β链投影(金色)，一个α-螺旋跟区域(绿色)。两个二硫键组成一个共价环，并被第三个二硫键渗透形成结状。
天然的TGF-β拮抗剂
一旦从潜在的复合物上脱离下来，TGF-β家族配体可能会被一系列的扩散性的通过不同程度亲和作用和配体结合的蛋白所拦截，并抑制它们获得信号受体。某些天然拮抗剂的表达受其TGF-β结合伴侣的正向调节。拮抗剂的逆向扩散，比如从靶细胞朝向局部的竞争性配体，会在细胞外环境中产生一种信号梯度。TGF-β家族配体与其天然拮抗剂间的相互作用在发育过程中有重大的生物学意义，在这个过程中，细胞可以根据局部信号分子浓度来做出不同反应。TGF-β天然拮抗剂包括noggin、chordin、chordin-样蛋白、卵泡抑素(FS)、FS相关蛋白、硬化蛋白和DAN/ cerberus家族蛋白(表1)。该结构多元化蛋白组中一个新成员是GDF相关血清蛋白1(GASP-1)。GASP-1已被确认在正常小鼠和人血清中作为一种肌肉生长抑制素相关蛋白。GASP-1初级结构揭示其含有多个假定的蛋白酶抑制结构域和一个富含半胱氨酸的FS样结构域[5]。大多数TGF-β的天然拮抗剂能与多于一个的配体相互作用，但对不同配体显示不同的优先性。比如，卵泡抑素，可与一种几乎不可逆转的形式与活化素相结合，对BMP-7高亲和力结合，而对BMP-2和BMP-4以低亲和力相结合。另一方面，Noggin对BMP-2和BMP-4高亲和力结合，而对BMP-7低亲和力结合。
TGF-β Ligands拮抗剂
| Natural TGF-β Antagonists
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Structural Features Contained in the Antagonist Polypeptide (m.w.)
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Known TGF-β Binding Partners
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| Noggin
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unique Noggin cysteine-knot domain (26 kDa)
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BMP-2,-4,-5,-6,-7,-13/GDF-6,-14/GDF-5
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| Chordin
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4 CR/VWC (Chordin) domains, 3 SOG repeats (102 kDa)
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BMP-2,-4,-7
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| Chordin-like/Neuralin/ Ventroptin
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3 Chordin domains (51 kDa)
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BMP-4,-5,-6
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| Follistatin
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3 cysteine-rich Follistain (FS) and 3 kazal domains (38 kDa)
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activin, BMP-2,-4,-6,-7, myostatin/GDF-8, GDF-11, TGF-β-1
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| Follistatin-like related gene (FLRG)
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2 FS and 2 kazal domains (28 kDa)
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activin, myostatin/GDF-8, GDF-11, TGF-β-1
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| GASP-1
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1 Wap, 1 FS, 1 kazal, 1 IG-like, 2 kunitz, 1 netrin domains (63 kDa)
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myostatin/GDF-8,GDF-11
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| Follistatin-related protein (FSRP)
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1 FS, 1 CR/VWRC, 2 EF-hand domains (35 kDa)
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activin, BMP-2,-6,-7
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| DAN
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unique DAN cysteine-knot domain (19 kDa)
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BMP-2,-4,-7, -14/GDF-5
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| Cerberus
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DAN-like cysteine-knot domain (30 kDa)
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BMP-2,-4,-7, activin, nodal
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| Gremlin
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DAN-like cysteine-knot domain (21 kDa)
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BMP-2,-4,-7
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| Sclerostin/SOST
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unique Sclerostin cysteine-knot domain (24 kDa)
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BMP-5, -6
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| Decorin
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multiple leucine-rich repeats (40 kDa)
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TGF-β-1, -2
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| alpha-2 macroglobulin
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multiple proteinase inhibitor domains (163 kDa )
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TGF-β-1, -2, activin, inhibin
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