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肝内胆管癌（iCCA）已成为一个主要的全球癌症问题，诊断病例和死亡率稳步上升。免疫检查点抑制剂（ICIs）和针对肿瘤微环境（TME）的相关策略已经彻底改变了目前各种实体癌的治疗方法，然而，iCCA的初步临床结果通常令人失望。因此，迫切需要更深入地了解iCCA的发病机制，以指导新的治疗策略的发展。
各种研究表明KRAS突变是iCCA的主要驱动因素，炎症可以加速肿瘤进展，严重损害免疫疗法的疗效。相反，先前的研究发现白细胞介素-1受体拮抗剂（L1RN）是一种内源性拮抗剂，可阻断白细胞介素-1（IL-1）通路，抑制炎症级联反应。然而，KRAS突变对iCCA炎症和抗肿瘤免疫产生积极或消极影响的分子机制在很大程度上仍未被探索。值得注意的是，已有研究支持选择性mRNA剪接（AS）在111种炎症过程中的关键作用。AS是一个重要的转录后调控过程，是一个受到严格调控的过程，在这个过程中，RNA前体被选择性剪接并重新组装，从而为给定的基因产生一套不同的RNA转录物。然而，在iCCA中对AS的大规模转录组学研究和对其在KRAS突变相关炎症中的作用的深入探索都没有报道。
2023年7月24日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队高强教授、林健博士与临港实验室魏武研究员团队合作在Cancer Discovery（IF=28.2）在线发表题为“An inflammatory checkpoint generated by IL1RN splicing offers therapeutic opportunity for KRAS mutant intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究揭示了KRAS突变与肿瘤前炎症有因果关系，并被认为是肿瘤发生的驱动因素。
该研究发现了一种负反馈机制，即白细胞介素1受体拮抗剂（IL1RN）-201/203由于选择性剪接而上调，从而在KRAS突变型iCCA中发挥重要的抗炎作用。
图 1 iCCA中IL1RN-201/203转录物生成的负反馈及其下游功能示意图
在KRAS突变型iCCA小鼠中，IL1RN-201/203上调和阿那白滞素治疗都通过改变中性粒细胞募集和表型引发了显著的抗肿瘤免疫应答。
阿那白滞素治疗协同增强抗PD-1治疗，激活KRAS突变型iCCA小鼠瘤内GZMB+ CD8+ T细胞。
在临床上，该研究发现KRAS突变的iCCA患者中IL1RN-201/203的高水平与抗PD-1免疫治疗的良好反应显著相关。
该研究分析证实了KRAS突变和肿瘤促进炎症之间的因果关系是iCCA的关键驱动因素。作者发现了一个由IL1RN的mRNA剪接产生的新的炎症检查点，它可以通过调节中性粒细胞的募集和极化来抑制KRAS突变介导的炎症信号级联、肿瘤的进展和ICI耐药性。这些发现表明IL1RN选择性剪接可能是KRAS突变型癌症的有效治疗靶点。
联科生物产品助力科研
该篇论文研究者共使用联科生物7种ELISA检测试剂盒来检测处理组和对照组样本中的肿瘤和炎症相关因子，分别是Mouse CXCL2/MIP-2 ELISA Ki、Mouse Granzyme B ELISA Kit、Human IL-1αELISA Kit、Human CXCL1/KC ELISA Kit、Human GRO-β/CXCL2 ELISA Kit、Human CXCL5/ENA-78 ELISA Kit、Human CXCL3/GRO-γ ELISA Kit检测试剂盒。此类产品广泛应用于科研研究，基础医学，临床研究等领域，如细胞药物研究、免疫治疗领域、干细胞应用领域、肿瘤治疗及靶点药物研究、炎症或病毒感染治疗及预后等领域客户。
| 产品1 | |
| 货号1 | EK2142 |
| 产品名 | Mouse CXCL2/MIP-2 ELISA Kit检测试剂盒（酶联免疫吸附法） |
| 部分引用文献 | |
| Myocardial ischemia-reperfusion induced cardiac extracellular vesicles harbour proinflammatory features and aggravate heart injury | |
| 产品2 | |
| 货号2 | EK2173 |
| 产品名 | Mouse Granzyme B ELISA Kit检测试剂盒（酶联免疫吸附法） |
| 部分引用文献 | |
| Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4 Antibody Aggrandizes Antitumor Immune Response of Oncolytic Virus M1 Via Targeting Regulatory T Cells | |
| 产品3 | |
| 货号3 | EK101A |
| 产品名 | Human IL-1α ELISA Kit检测试剂盒（酶联免疫吸附法） |
| 部分引用文献 | |
| IL-37 isoform D downregulates pro-inflammatory cytokines expression in a Smad3-dependent manner | |
| 产品4 | |
| 货号4 | EK196 |
| 产品名 | Human CXCL1/KC ELISA Kit检测试剂盒（酶联免疫吸附法） |
| 部分引用文献 | |
| Dedifferentiation-associated inflammatory factors of long-term expanded human hepatocytes exacerbate their elimination by macrophages during liver engraftment | |
| 产品5 | |
| 货号5 | EK1264 |
| 产品名 | Human GRO-β/CXCL2 ELISA Kit检测试剂盒（酶联免疫吸附法） |
| 部分引用文献 | |
| PGF2α facilitates pathological retinal angiogenesis by modulating endothelial FOS-driven ELR+ CXC chemokine expression | |
| 产品6 | |
| 货号6 | EK1219 |
| 产品名 | Human CXCL5/ENA-78 ELISA Kit检测试剂（酶联免疫吸附法） |
| 部分引用文献 | |
| Dedifferentiation-associated inflammatory factors of long-term expanded human hepatocytes exacerbate their elimination by macrophages during liver engraftment | |
| 产品7 | |
| 货号7 | EK1265 |
| 产品名 | Human CXCL3/GRO-γ ELISA Kit检测试剂盒（酶联免疫吸附法） |
| 部分引用文献 | |
| Dedifferentiation-associated inflammatory factors of long-term expanded human hepatocytes exacerbate their elimination by macrophages during liver engraftment | |
参考文献：
Zhang M, Huang Y, Pan J, Sang C, et al. An inflammatory checkpoint generated by IL1RNsplicing offers therapeutic opportunity for KRASmutant intrahepatic cholangiocarcinoma. Cancer Discov. 2023.
原文链接：
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-0282/727905/An-inflammatory-checkpoint-generated-by-IL1RN?redirectedFrom=fulltext
