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想要在科研圈混,你不可不知的BDNF与RAGE基因

作者:池博专刊    发布日期:2020-08-03 10:00



1、糖尿病会增加痴呆风险

糖尿病已经被证明会增加痴呆风险,包括阿尔茨海默病和血管性痴呆。临床上,糖尿病患者认知功能障碍和痴呆进展的风险增加约50%。糖尿病引起高血糖、胰岛素抵抗、糖代谢受损、淀粉样β肽过度积累和tau磷酸化。这些因素对脑神经和脑血管都会产生影响。高血糖和胰岛素抵抗促进神经元细胞凋亡、血脑屏障破坏、脑萎缩、突触可塑性受损。糖尿病引起的高血糖和氧化应激导致脑血管自动调节功能紊乱。高血糖和高胰岛素血症会抑制脑血管内稳态,导致血脑屏障血管通透性增加,促进血管内皮细胞的病理性血管生成和凋亡,并导致动脉粥样硬化斑块的形成。这些脑微血管和大血管改变可导致中风和血管性痴呆,并伴有认知能力下降。


2、 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor,脑源性神经营养因子)

BDNF基因位于人类第11号染色体。该基因存在选择性剪接,可产生多个转录本。前体BDNF(proBDNF)在内质网中形成,通过结合羧肽酶E从致密核心小泡分泌出来,并被蛋白酶加工产生三种主要的产物,分子量分别为14 kda(成熟BDNF)、28 kda和34 kda。成熟BDNF被转移到高尔基体并被分选到跨高尔基网络的膜中。BDNF表达于各种器官,包括视网膜、肾脏、骨骼肌、前列腺和神经元。BDNF表达于大脑的各个区域,包括下丘脑、皮层、脑干和海马体。


BDNF可促进NMDA受体激活、GABA能信号激活和突触后密度蛋白(PSD)-95在神经元中的转运。在脑损伤情况下,BDNF通过与原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)结合,增强神经元存活,保护突触功能。BDNF可促进神经元的向外生长和树突棘的重组,从而改善神经元的连通性。BDNF也可以控制谷氨酸能神经元的活动,最终增强长时程增强效应。这与大脑的学习、记忆功能和长期记忆储存有关。此外,BDNF可以增强大脑动脉的稳态,促进内皮细胞的松弛,抗血小板和抗动脉粥样硬化,并且还可促进神经血管系统的形成。


高血糖水平会抑制脑内BDNF的分泌。与健康人相比,糖尿病患者血液中BDNF水平显著降低。糖尿病患者和糖尿病小鼠体内BDNF水平的降低与糖尿病的严重进展呈正相关。低水平的BDNF与糖尿病患者的记忆功能障碍高度相关。此外,BDNF可减轻糖尿病小鼠的胰岛素抵抗,即糖代谢的损害。一些研究表明脑血管中BDNF的水平可以作为糖尿病脑认知功能的监测指标。


3 、AGE(advanced glycation end products,晚期糖基化终产物)与RAGE(receptor for advanced glycation end products,晚期糖基化终产物受体)

在血管性痴呆、阿尔茨海默病等神经退行性疾病患者的血液和脑脊液中,AGEs都有很高的检出率。AGE过量表达导致严重的氧化应激和炎症相关的细胞损伤,引起的微血管功能障碍会导致脑血流量减少和大脑皮质异常萎缩。在糖尿病中,由高血糖引起的内皮细胞过量表达AGE(advanced glycation end products)被认为是大脑认知能力下降的重要原因。另外,AGEs降解释放的AGE肽(AGE-P)与糖尿病神经病变的并发症密切相关。


RAGE作为免疫球蛋白超家族的受体,可识别多种配体,包括AGE、高迁移率族蛋白1(HMGB1),淀粉样β肽、钙结合S100蛋白、脂多糖和补体成分1q(C1q)蛋白,与炎症有关。


AGE通过与RAGE以及其他受体(如5HT2A/C和CD36)结合发挥作用。RAGE-AGE信号调节包括Tcfap2、E2f、myc和C-反应蛋白在内的炎症转录因子,并控制感染反应。此外,AGE-RAGE通路可诱导多种类型的信号传导,如NF-κB、细胞外信号调节激酶1/2、p38丝裂原活化蛋白激酶、c-Jun N末端激酶、蛋白激酶C、血管细胞粘附分子-1的表达,以及toll样受体的衔接蛋白。


大量研究表明,AGE-RAGE通路与糖尿病患者的微血管和大血管功能以及认知功能障碍相关。AGE-RAGE的相互作用会导致动脉粥样硬化,以及通过降低神经元线粒体活性来影响记忆功能。


4、BDNF与RAGE互作在糖尿病所致痴呆中的作用

糖尿病的各种影响导致脑源性神经营养因子(BDNF)分泌减少和糖基化终产物受体(RAGE)增加,最终导致脑血管功能障碍和认知功能下降。BDNF可调控脑组织中AGE-RAGE相关通路的激活。BDNF的过表达可以下调RAGE介导的NF-kB信号通路,并促进糖尿病小鼠海马突起的生长。海马区BDNF的过表达通过RAGE信号通路抑制了糖尿病小鼠在高血糖压力下发生的突触可塑性的损伤及神经炎症。最近的研究也报道了AGE通过RAGE调节BDNF的分泌。


除了在糖尿病导致的痴呆中的作用,BDNF是一种参与多种神经过程的中枢神经营养因子,与多种精神疾病和成瘾性疾病有关。例如精神分裂症、抑郁、自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病、大脑老化、痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、化疗后认知功能障碍、肥胖、湿疹、癫痫等。另外,BDNF通过与受体TrkB结合,在多种癌症中发挥重要作用,例如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、宫颈鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤等。


RAGE不仅在糖尿病、动脉粥样硬化、末梢血管疾病、阿尔兹海默症、帕金森、社会认知及行为等神经血管疾病中具有作用。在肺炎、肿瘤、心肌梗死、充血性心力衰竭等中也发挥作用。
 



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参考文献:

Kim, O. Y. and J. Song (2020). "The importance of BDNF and RAGE in diabetes-induced dementia." Pharmacol Res 160: 105083.

Meng, L., B. Liu, R. Ji, X. Jiang, X. Yan and Y. Xin (2019). "Targeting the BDNF/TrkB pathway for the treatment of tumors." Oncol Lett 17(2): 2031-2039.

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