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基质金属蛋白酶(MMPs)种类及功能

作者:池博专刊    发布日期:2021-01-12 09:00


基质金属蛋白酶(MMPs),1962年首先被确定为一种胶原蛋白水解酶,在蝌蚪尾巴的吸收过程中导致ECM蛋白降解。属于metzincins超家族,是一类锌依赖性内肽酶,可降解ECM的各种蛋白质组分。


1、MMP家族结构特点

在脊椎动物中,MMP家族由28个成员组成,至少23个在人体组织中表达,其中14个在脉管系统中表达。基质金属蛋白酶通常根据其底物和其结构域的组织结构分为胶原酶(collagenases)、明胶酶(gelatinases)、溶血素(stromelysins)、基质溶素(matrilysins)、膜型MMPs(membrane-type (MT)-MMPs)和其他MMP。MMP家族有一个共同的核心结构。典型的MMPs由大约80个氨基酸的前肽、170个氨基酸的金属蛋白酶催化结构域、可变长度的连接肽或铰链区和约200个氨基酸的血红素蛋白结构域组成。膜型MMPs(MT-MMPs)通常具有跨膜结构域和胞质结构域。MMP-17和-25有一个糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚。MMP-23可通过其II型信号锚处于潜在的非活性形式,并且具有富含半胱氨酸和免疫球蛋白样脯氨酸的区域(图1)。
 

图1. MMP亚型及其结构

 

2 、基质金属蛋白酶细胞来源及细胞学功能

基质金属蛋白酶是由多种组织和细胞产生。MMP由促炎细胞和子宫胎盘细胞分泌,包括成纤维细胞、成骨细胞、内皮细胞、血管平滑肌、巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和细胞滋养细胞等。真皮成纤维细胞和白细胞是MMP的主要来源,尤其是MMP-2。血小板是MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-14的重要来源。

 

它们存在于大多数结缔组织中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13以及MT1-MMP和MT3-MMP在各种血管组织和细胞中表达。


MMPs通常以非活性的proMMP形式分泌,它被包括其他MMP在内的各种蛋白酶裂解为活性形式。MMPs降解ECM中的各种蛋白质底物,包括胶原蛋白和弹性蛋白。MMPs促进细胞增殖、迁移和分化,并在血管生成、细胞凋亡和组织修复中发挥作用。它们影响内皮细胞功能以及血管平滑肌细胞的迁移、增殖、Ca2+信号传导、收缩。MMPs还可以影响细胞表面的生物活性分子,调节各种细胞和信号通路。


3 、MMPs在多个水平上受到调控

MMPs在多个水平上受到调控,包括mRNA表达水平、酶原激活过程,以及内源性TIMPs的抑制作用。


MMPs最初被翻译为pre-proMMPs,在翻译过程中信号肽被去除以生成proMMPs。在这些酶原或proMMPs中,来自前肽 “半胱氨酸开关”基序的半胱氨酸与Zn2+协调,以保持proMMPs处于潜在的非活性形式。前肽结构域通常被其他蛋白水解酶(如丝氨酸蛋白酶、内肽酶furin、纤溶酶或其他MMPs)切割,去除半胱氨酸开关,而激活proMMPs。如MMP-11、MMP-21、MMP-28和MT-MMPs等含有糠醛的MMPs,在前肽的C末端具有糠醛样的前蛋白转化酶识别序列,因此被糠醛在细胞内激活。MT-MMPs首先受到Furin的细胞内激活,然后进入细胞表面,在那里它们可以切割并激活其他proMMPs。


TIMPs可能在非抑制性proMMP/TIMP/MT-MMP复合物的形成中起重要作用。前蛋白酶和TIMP之间的非抑制性复合物仅限于proMMP-2和TIMP-2、TIMP-3或TIMP-4,以及MMP-9和TIMP-1之间。例如,TIMP-2首先通过结合到proMMP-2的血红素结构域与之形成复合物,然后该复合物定位到细胞表面,在那里它结合到MT1-MMP分子的活性位点。然后,这种三元proMMP-2/TIMP-2/MT1-MMP复合物促进其结合的proMMP-2被另一个“游离”的MT1-MMP分子裂解和活化为活性MMP-2。这种非抑制性复合物不同于TIMP-2/活性MMP-2的抑制性复合物,因为它形成于TIMP-2的C端结构域和MMP-2的C端血红素之间,因此这两种分子分别保持其抑制和蛋白水解特性。


除TIMPs外,α2巨球蛋白(α2-Macroglobulin)、其他蛋白酶抑制因子(secreted form of β-amyloid precursor protein、C-terminal fragment of procollagen C-proteinase enhancer protein、RECK等)、Sulodexide等也调控MMPs的活性或分泌。


基质金属蛋白酶也可被各种物理化学试剂激活,包括热、低pH值、巯基修饰剂,如4-氨基苯基醋酸汞、氯化汞、N-乙基马来酰亚胺、氧化谷胱甘肽、十二烷基硫酸钠和潮红剂。这些活化剂大多破坏MMP分子半胱氨酸开关基序处的半胱氨酸-Zn2+配位。其他MMP激活剂包括激活MMP-9的纤溶酶。此外,MMP-3和次氯酸均激活MMP-7,MMP-7可激活MMP-1。


4 、MMPs参与的生物学过程及病理过程
基质金属蛋白酶在许多生物学过程中发挥作用,如组织重塑和生长,创伤修复、组织防御机制和免疫应答等。在哺乳动物发育的不同阶段,从胚胎植入到包括肺、骨和血管在内的不同组织和器官的形态发生,检测到MMPs的表达增加。

基质金属蛋白酶参与血管平滑肌生长、增殖、迁移、松弛;参与内皮细胞功能、血管生成、细胞凋亡、组织修复、伤口愈合、妊娠期胚胎着床和滋养层细胞侵袭等过程(图2)。
 


图2. 基质金属蛋白酶在血管生物学中的代表性作用

 

MMPs参与高血压、子痫、血管炎症、动脉粥样硬化、冠状动脉综合征和心肌梗死、脑缺血和缺血性中风、外周动脉疾病、动脉瘤、慢性静脉疾病等病理过程(图3)。MMPs可作为某些血管疾病的生物标志物和潜在的治疗靶点。
 


图3. 基质金属蛋白酶在血管病理中的代表性作用


MMPs活性的诱导有助于细胞间连接的解体和ECM的降解,从而克服细胞运动的物理限制,参与肿瘤侵袭,因而是抗肿瘤药物的靶标。


MMPs参与成骨细胞/骨细胞分化、骨形成、骨吸收期间类骨的溶解、破骨细胞的募集和迁移等过程。在生理条件下作为骨重塑的耦合因子。反过来,一些导致骨溶解或骨形成的不平衡的骨重塑相关的病理改变,主要由MMP过度表达和ECM异常引起。


MMP-2和MMP-9在慢性肾脏疾病中发挥作用。MMP-9还被提议作为阿尔茨海默病和2型糖尿病治疗靶点。神经元MMP-9通过控制树突棘的形状和兴奋性突触的功能参与突触的可塑性,从而在学习、记忆和皮层可塑性中发挥关键作用。如果释放不当,MMP-9会导致多种脑部疾病,包括癫痫、精神分裂症、自闭症、脑损伤、中风、神经退行性变、疼痛、脑肿瘤等。MMP-9在脑疾病中最重要的作用机制似乎是参与免疫/炎症反应。MMP-1与MMP-12基因多态性与缺血性脑中风相关。


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