基质金属蛋白酶(MMPs)种类及功能

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作者:池博专刊 发布日期:2021-01-12 09:00

基质金属蛋白酶(MMPs),1962年首先被确定为一种胶原蛋白水解酶,在蝌蚪尾巴的吸收过程中导致ECM蛋白降解。属于metzincins超家族,是一类锌依赖性内肽酶,可降解ECM的各种蛋白质组分。
1、MMP家族结构特点
在脊椎动物中,MMP家族由28个成员组成,至少23个在人体组织中表达,其中14个在脉管系统中表达。基质金属蛋白酶通常根据其底物和其结构域的组织结构分为胶原酶(collagenases)、明胶酶(gelatinases)、溶血素(stromelysins)、基质溶素(matrilysins)、膜型MMPs(membrane-type (MT)-MMPs)和其他MMP。MMP家族有一个共同的核心结构。典型的MMPs由大约80个氨基酸的前肽、170个氨基酸的金属蛋白酶催化结构域、可变长度的连接肽或铰链区和约200个氨基酸的血红素蛋白结构域组成。膜型MMPs(MT-MMPs)通常具有跨膜结构域和胞质结构域。MMP-17和-25有一个糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚。MMP-23可通过其II型信号锚处于潜在的非活性形式,并且具有富含半胱氨酸和免疫球蛋白样脯氨酸的区域(图1)。

图1. MMP亚型及其结构

2 、基质金属蛋白酶细胞来源及细胞学功能
基质金属蛋白酶是由多种组织和细胞产生。MMP由促炎细胞和子宫胎盘细胞分泌,包括成纤维细胞、成骨细胞、内皮细胞、血管平滑肌、巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和细胞滋养细胞等。真皮成纤维细胞和白细胞是MMP的主要来源,尤其是MMP-2。血小板是MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-14的重要来源。

它们存在于大多数结缔组织中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13以及MT1-MMP和MT3-MMP在各种血管组织和细胞中表达。

MMPs通常以非活性的proMMP形式分泌,它被包括其他MMP在内的各种蛋白酶裂解为活性形式。MMPs降解ECM中的各种蛋白质底物,包括胶原蛋白和弹性蛋白。MMPs促进细胞增殖、迁移和分化,并在血管生成、细胞凋亡和组织修复中发挥作用。它们影响内皮细胞功能以及血管平滑肌细胞的迁移、增殖、Ca2+信号传导、收缩。MMPs还可以影响细胞表面的生物活性分子,调节各种细胞和信号通路。
3 、MMPs在多个水平上受到调控
MMPs在多个水平上受到调控,包括mRNA表达水平、酶原激活过程,以及内源性TIMPs的抑制作用。

MMPs最初被翻译为pre-proMMPs,在翻译过程中信号肽被去除以生成proMMPs。在这些酶原或proMMPs中,来自前肽 “半胱氨酸开关”基序的半胱氨酸与Zn2+协调,以保持proMMPs处于潜在的非活性形式。前肽结构域通常被其他蛋白水解酶(如丝氨酸蛋白酶、内肽酶furin、纤溶酶或其他MMPs)切割,去除半胱氨酸开关,而激活proMMPs。如MMP-11、MMP-21、MMP-28和MT-MMPs等含有糠醛的MMPs,在前肽的C末端具有糠醛样的前蛋白转化酶识别序列,因此被糠醛在细胞内激活。MT-MMPs首先受到Furin的细胞内激活,然后进入细胞表面,在那里它们可以切割并激活其他proMMPs。

TIMPs可能在非抑制性proMMP/TIMP/MT-MMP复合物的形成中起重要作用。前蛋白酶和TIMP之间的非抑制性复合物仅限于proMMP-2和TIMP-2、TIMP-3或TIMP-4,以及MMP-9和TIMP-1之间。例如,TIMP-2首先通过结合到proMMP-2的血红素结构域与之形成复合物,然后该复合物定位到细胞表面,在那里它结合到MT1-MMP分子的活性位点。然后,这种三元proMMP-2/TIMP-2/MT1-MMP复合物促进其结合的proMMP-2被另一个“游离”的MT1-MMP分子裂解和活化为活性MMP-2。这种非抑制性复合物不同于TIMP-2/活性MMP-2的抑制性复合物,因为它形成于TIMP-2的C端结构域和MMP-2的C端血红素之间,因此这两种分子分别保持其抑制和蛋白水解特性。

除TIMPs外,α2巨球蛋白(α2-Macroglobulin)、其他蛋白酶抑制因子(secreted form of β-amyloid precursor protein、C-terminal fragment of procollagen C-proteinase enhancer protein、RECK等)、Sulodexide等也调控MMPs的活性或分泌。

基质金属蛋白酶也可被各种物理化学试剂激活,包括热、低pH值、巯基修饰剂,如4-氨基苯基醋酸汞、氯化汞、N-乙基马来酰亚胺、氧化谷胱甘肽、十二烷基硫酸钠和潮红剂。这些活化剂大多破坏MMP分子半胱氨酸开关基序处的半胱氨酸-Zn2+配位。其他MMP激活剂包括激活MMP-9的纤溶酶。此外,MMP-3和次氯酸均激活MMP-7,MMP-7可激活MMP-1。

4 、MMPs参与的生物学过程及病理过程基质金属蛋白酶在许多生物学过程中发挥作用,如组织重塑和生长,创伤修复、组织防御机制和免疫应答等。在哺乳动物发育的不同阶段,从胚胎植入到包括肺、骨和血管在内的不同组织和器官的形态发生,检测到MMPs的表达增加。

基质金属蛋白酶参与血管平滑肌生长、增殖、迁移、松弛;参与内皮细胞功能、血管生成、细胞凋亡、组织修复、伤口愈合、妊娠期胚胎着床和滋养层细胞侵袭等过程(图2)。

图2. 基质金属蛋白酶在血管生物学中的代表性作用

MMPs参与高血压、子痫、血管炎症、动脉粥样硬化、冠状动脉综合征和心肌梗死、脑缺血和缺血性中风、外周动脉疾病、动脉瘤、慢性静脉疾病等病理过程(图3)。MMPs可作为某些血管疾病的生物标志物和潜在的治疗靶点。

图3. 基质金属蛋白酶在血管病理中的代表性作用

MMPs活性的诱导有助于细胞间连接的解体和ECM的降解,从而克服细胞运动的物理限制,参与肿瘤侵袭,因而是抗肿瘤药物的靶标。

MMPs参与成骨细胞/骨细胞分化、骨形成、骨吸收期间类骨的溶解、破骨细胞的募集和迁移等过程。在生理条件下作为骨重塑的耦合因子。反过来,一些导致骨溶解或骨形成的不平衡的骨重塑相关的病理改变,主要由MMP过度表达和ECM异常引起。

MMP-2和MMP-9在慢性肾脏疾病中发挥作用。MMP-9还被提议作为阿尔茨海默病和2型糖尿病治疗靶点。神经元MMP-9通过控制树突棘的形状和兴奋性突触的功能参与突触的可塑性,从而在学习、记忆和皮层可塑性中发挥关键作用。如果释放不当,MMP-9会导致多种脑部疾病,包括癫痫、精神分裂症、自闭症、脑损伤、中风、神经退行性变、疼痛、脑肿瘤等。MMP-9在脑疾病中最重要的作用机制似乎是参与免疫/炎症反应。MMP-1与MMP-12基因多态性与缺血性脑中风相关。

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