ELISA系列丨表皮生长因子EGF家族及其受体

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EGF家族的成员以其刺激细胞生长和增殖的能力而闻名,并且在许多发育过程中起重要作用,包括促进间充质细胞和上皮细胞的有丝分裂和分化。EGF家族成员至少有一个共同的结构基序EGF结构域,它由六个保守的半胱氨酸残基组成,形成三个二硫键。多以膜结合形式合成,通过蛋白水解裂解释放成可溶性形式。

 

  • EGF家族成员及其受体

表皮生长因子家族成员包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、双调蛋白(AR)、β-乙酰球蛋白betacellulin(BTC)、肝素结合表皮生长因子样生长因子(HB-EGF)、表面活性物质(EPR)、表观蛋白(EPG)、神经调节蛋白(NRGs)、神经调节蛋白-2s(NRG2s)。此外,选择性转录剪接产生多种NRG和NRG2变体(图1)。

EGF家族成员的活性由4种受体酪氨酸激酶介导:表皮生长因子受体(EGFR,也称为HER;ErbB);ErbB2(也称为Neu,HER-2);ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。其中ErbB2缺乏EGF家族配体,ErbB3缺乏激酶活性。

 

图1. EGF家族成员及对应的受体

 

大多数EGF家族肽是作为跨膜前体合成的,可以通过蛋白质水解来释放可溶形式的激素,或者可以作为膜锚定激素。可溶性激素可以小到50个氨基酸,共享一个包含大约50个氨基酸的同源域。该结构域的显著特征是六个具有特征性间隔的半胱氨酸残基,它们形成三个分子内二硫键并决定了三环二级结构。该结构域是ErbB家族受体结合和激活所必需的。

 

  • EGF家族配体与受体的复杂作用模式

EGF家族配体表现出与四种ErbB家族受体相互作用的复杂模式。其一,EGFR可以结合八种不同的EGF家族成员,神经调节蛋白NRG2β结合EGFR、ErbB3和ErbB4(图1)。某个EGF家族成员对四个ErbB受体亲和力的差异是配体信号特异性的关键决定因素。其二,EGF家族配体刺激同一受体产生不同的生物学结果。例如,发现在各种培养的细胞模型系统中,不同的EGF家族配体结合同一个受体可以促进不同的生物学结果。EGFR配体TGFα和AR都可刺激MDCK细胞DNA合成,水平相似。AR也刺激这些细胞中E-钙粘蛋白的形态变化和再分配,但TGFα不刺激。在MCF10A人类乳腺上皮细胞中,AR比EGF刺激更大的运动性和侵袭性。其三,存在受体的反式激活或不同受体之间的串扰。例如,尽管EGF不结合或激活ErbB2,可是在表达EGFR和ErbB2两个受体的细胞中,EGF可诱导这两个受体都发生酪氨酸磷酸化。其四,ErbB3几乎没有相关的激酶活性,需要伙伴才能发生磷酸化。尽管单独表达的ErbB3与NRGs结合,但是该受体的酪氨酸磷酸化仅在存在额外的ErbB家族成员的情况下发生。推测它们是ErbB3交叉磷酸化所必需的。

四个受体耦合到不同的信号效应器,引发不同的生物反应。受体的异源二聚化使得生物活性更为多样。存在受体效应子,其中一些可能是受体特异性的。例如,Cbl被EGFR而不是其他ErbB激活并与之复合。类似地,CHK-Csk同源激酶与ErbB2结合,但不与EGFR、ErbB3或ErbB4结合。ErbB家族受体还具有独立于EGF家族激素的刺激效应器的作用。G蛋白偶联蛇纹素受体(GPCR)也调节ErbB家族受体信号。

 

  • EGF家族功能

EGF-ErbB信号网络在哺乳动物的发育、增殖、分化和内环境稳定中具有重要作用。

有证据表明EGF家族配体及受体是神经系统等多种组织发育和维持的重要调节因子。基因敲除、转基因或其他体内外研究表明,尽管个别EGF家族配体之间可能存在功能冗余,这些由神经元和胶质细胞产生的分子在调节神经/胶质前体细胞或干细胞增殖、迁移、分化和存活、维持组织稳态,调节中枢神经胶质增生和周围神经损伤反应等方面发挥着重要作用,是神经系统发育和维持所必需的。

EGF家族成员在上皮细胞分化、增殖和修复中起着重要作用。ErbB2通路的原发性缺陷限制了哮喘患者的上皮修复过程。ErbB2稳态功能的恢复应被视为哮喘治疗的新靶点。

双调蛋白在损伤诱导的肾纤维化中起关键作用,在肾脏疾病中具有治疗或诊断价值。

肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)结合并激活EGF受体(EGFR/ErbB1)和ErbB4。对几种缺乏HB-EGF表达的突变小鼠的研究表明,HB-EGF与ErbB受体一起在正常心脏功能和正常心脏瓣膜形成中起着关键作用。通过ErbB2的HB-EGF信号对维持成人心脏内稳态至关重要,而通过EGFR的HB-EGF信号在心脏瓣膜发育过程中是必需的。

表皮生长因子家族在泪腺中具有作用,与神经递质刺激相互作用。

TGF-α是细胞增殖和分化的调节因子,因此与多种癌症有关。另外,它也是活动和睡眠的昼夜节律的难以捉摸的调节者之一。

在不受调控的情况下,这个家族的成员及其受体参与肿瘤的形成。 一些EGF家族成员的肿瘤细胞表达,尤其是TGFα、AR和HB-EGF,与较差的患者预后或对化疗药物的耐药性相关。

 


 

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