流式细胞术与ELISA的应用——IF= 13.7 ▏CDK4/6抑制可增强溶瘤病毒的疗效

胶质母细胞瘤(GBM)是一种致命的脑肿瘤,也是最具侵袭性的人类癌症之一。目前,无论是手术切除、放疗还是化疗,对于进展性或复发性GBM的治疗效果都不理想。

基因组分析研究确定了GBM亚群,并确定了核心信号通路的改变,如CDKN2A/B(50%)、TP53(50%)、PTEN(33%)、egfr扩增(50%)、CDK4扩增(13%)和CDK6扩增(1.5%)。

溶瘤病毒(OV)目前已进入临床试验阶段。OVs是一种很有前途的生物疗法,因为它们被设计成在肿瘤细胞内繁殖并选择性地杀死肿瘤细胞。泡状口炎病毒(VSV)是一种有效的溶瘤候选者,它能在PTEN基因缺乏的肿瘤细胞中有效复制。在啮齿动物大脑的原位胶质瘤模型中,VSV的全身给药显示出穿透脑血屏障、选择性靶向感染肿瘤体和远端卫星胶质瘤细胞簇的潜力。

来自中山大学感染与免疫研究中心的团队在《CANCER RESEARCH》上发表了题为CDK4/6 Inhibition Enhances Oncolytic Virus Efficacy by Potentiating Tumor-Selective Cell Killing and T-Cell Activation in Refractory Glioblastoma 的文章。文章介绍, CDK4/6抑制可以增强体内肿瘤特异性免疫,促进OVs的肿瘤选择性复制和GBM细胞中的细胞毒性DNA损伤,导致肿瘤细胞直接死亡。

CDK4/6抑制可减弱抗病毒反应并诱导DNA损伤,使胶质母细胞瘤对溶瘤病毒敏感

研究团队从癌症基因组图谱计划(TCGA)数据库中发现,胶质瘤中CDK4和CDK6显著上调,分析CDK4和CDK6可能是胶质瘤中联合OVs治疗的选择性靶点。之后,研究团队证明CDK4/6抑制增加了VSVD51和ZIKV在GBM细胞中的溶瘤作用。体外和体内实验表明,CDK4/6抑制对病毒复制的增强在体外和体内都是肿瘤特异性的。CDK4/6抑制通过放大细胞毒性DNA损伤应激促进肿瘤溶解。CDK4/6抑制DNA损伤修复相关基因的表达,并与OVs协同诱导损伤DNA的积累,进一步提高溶瘤治疗的效果。CDK4/6抑制联合OVs治疗在原位和皮下GBM模型中均可耐受和有效。此外,研究团队还发现VSV/ abemaciclib(一种用于治疗乳腺癌的药物)联合治疗能够增强肿瘤特异性免疫。

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