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胎盘生长因子(PlGF)

作者:小科    发布日期:2021-10-14 09:00


胎盘生长因子Placental growth factor,PlGF是意大利科学家Maria Graziella Persico在研究人类足月胎盘组织的血管生成潜力时发现的,并于1991年进行了首次描述。PlGF是一种肝素结合酸性蛋白,在体内可由多种间质细胞合成、分泌,以无活性的前体形式分泌出来,其碱基序列与VEGF基因有高度的同源性,属血管内皮生长因子 (VEGF)家族,丰富表达于胎盘,通过与特异性受体结合而发挥生物学作用。

 

01 PlGF结构

PlGF是由149个氨基酸组成的三维结构。与VEGF-A比较,两种蛋白具有显著的相似性,PlGF的39-132位氨基酸与VEGF-A的38-131位氨基酸序列同源性为53%。与VEGF家族的所有蛋白质一样,PlGF是由1条69kD的α链和34kD的β链通过二硫键连接形成的二聚体糖蛋白,具有独特的胱氨酸结。这种结的特征是都具有8个空间保守的半胱氨酸,它们参与了分子内和分子间的二硫键形成。由于人类PlGF基因编码的交替剪接,PlGF存在多种亚型。PlGF -1、PlGF -2、PlGF -3和PlGF -4这四种亚型分别由131、152、203和224个氨基酸组成。PlGF-1和PlGF-2被认为是主要的亚型。除了大小之外,PlGF亚型的分泌特性和结合亲和力也有所不同。PlGF-1和PlGF-3是非肝素结合的扩散亚型,而PlGF-2和PlGF-4具有额外的(高碱性21个氨基酸)肝素结合域。

图1 人PlGF蛋白结构图( 图片来源:Christinger H W,2003)

 

02 PlGF受体

VEGF家族的所有成员结合并激活以下三种同源酪氨酸激酶受体之一:VEGFR1 (also called fms-like-tyrosine-kinase receptor/Flt-1), VEGFR2(也称为Flk-1/KDR)或VEGFR3。在结合诱导细胞的有丝分裂方面,KDR比Flt-1强10倍。VEGF-A可以结合Flt-1或KDR,但PlGF只与Flt-1结合,且比VEGF-A具有更高的亲和力。1996年,科学家发现了一种由胎盘细胞和其他细胞合成,来自Flt-1的选择性剪接的非膜结合的可溶性受体,并称之为可溶性VEGFR-1 (sFlt-1)。sFlt-1除了缺乏跨膜螺旋结构和酪氨酸激酶胞内结构域外,在结构上与Flt-1相似,这意味着它可以自由循环,与细胞膜受体Flt-1和Flk-1竞争结合PlGF和VEGF-A。


图2 PlGF与受体示意图(图片来源:Hayes Ryan D,2018)

 

03 PlGF功能

PlGF与受体结合后,可通过一系列不同的机制影响内皮细胞的生长、迁移和存活:(1)直接与VEGFR-1结合;(2)通过跨膜或可溶性VEGFR-1置换VEGF-A,让更多的VEGF-A激活VEGFR-2(即配体移位假说);(3)通过形成PlGF/VEGF-A或受体异源二聚体。Clegg 和 Mac Gabhann分析VEGF-A和PlGF激活VEGFR的模式表明,PlGF没有(或只是轻微)取代VEGFR-1中的VEGF-A,从而增加VEGFR-2的磷酸化。通过模拟,已经证明尽管预测到PlGF在过表达10倍时轻微增加VEGFR-2的磷酸化,但VEGF-A和PlGF在生理浓度下不竞争受体结合。这些发现与所谓的“配体移位假说”相反,然而,基于体外数据和各种研究小组的过表达研究显示,在与受体结合时,PlGF可以从跨膜或可溶性VEGFR-1中取代VEGF-A,使更多的VEGF-A激活VEGFR-2。表明这是PlGF的主要信号机制之一。在单核细胞和巨噬细胞中,PlGF可以募集并增加不同的促炎趋化因子(如白介素(IL)-1β、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1)(MCP-1))。而在骨髓中,它已被证明可动员造血干细胞。在新血管形成后,PlGF也可能刺激平滑肌细胞上的VEGFR-1,促使血管成熟和稳定。VEGFR-1途径在内皮细胞中已较为清楚,它在胞内区域的不同酪氨酸残基上转导配体诱导的自磷酸化。这种磷酸化通过MAPK途径激活PLCγ和PI3K,调控内皮细胞的存活和增殖。VEGFR-1在血管生成过程中也是必不可少的,研究表明,VEGFR-1缺陷(Vegfr-1-/-)小鼠会因为内皮细胞过度生长和血管紊乱在胚胎期时死亡。然而,表达VEGFR-1胞内和跨膜结构域但缺乏酪氨酸激酶结构域(Vegfr-1TK−/−)的小鼠能发育出正常的血管系统。这些发现提出了一个重要的问题,即VEGFR-1激酶活性和信号是否在内皮细胞中是必需的。事实上,这些证据支持“借以”的概念:VEGFR-1可能作为诱骗受体,通过结合过量的VEGF-A来调节血管发育,从而防止过度激活VEGFR-2信号。然而,在病理过程中,VEGFR-1信号通路通过调节单核/巨噬细胞和造血细胞的血管生成和迁移方面具有重要作用。
 

图片图3 VEGF-A和PlGF受体示意图(Bergen T V,2018)


04 PlGF运用


1 子痫前期筛查

目前PlGF在妊娠期的主要用途是短期预测疑似子痫前期妇女的分娩时间。在妊娠早期(11-13 周)将妇女分层为高危人群并进行适当的产前护理具有巨大的临床和经济效益。目前,大量的产前资源是针对低或中度子痫前期风险女性的常规门诊,包括测量血压和尿液分析。使用PlGF作为治疗药物也具有可观的前景。近期,对小鼠的研究表明,在妊娠早期给予VEGF可防止子痫前期的发展。在小鼠模型中,减少循环的sFlt-1可进一步缓解子痫前期症状。


2 其他

PlGF不仅仅是妊娠特异性的生物标志物,其也在心脏、肺、甲状腺、脂肪组织和骨骼肌中表达,它的缺失会抑制肿瘤生长和心脏、肢体、眼睛缺血期间的血管及动脉生成。镰状细胞病患者在缺氧条件下,骨髓红细胞表达的PlGF水平升高,PlGF水平与疾病严重程度相关。也有报道称PlGF和β-地中海贫血症之间存在相关性。PlGF是否可以作为疾病活动的生物标志物或在血红蛋白病患的潜在靶向治疗中发挥作用仍有待研究。最近,PlGF被与血液系统恶性肿瘤密切相关,在慢性髓样白血病(CML)、急性髓样白血病(AML)和急性淋巴样白血病(ALL)患者的样本中,PlGF和sFlt-1的表达均增加。血管生成的PlGF和抗血管生成的sFlt-1在这些恶性肿瘤中的确切作用机制尚不完全清楚,但靶向抗PlGF具有可观的治疗潜力。最近一项关于甲状腺癌的研究发现,在转移性疾病中,PlGF水平显著升高,这表明在这种情况下拮抗PlGF可能是一种有希望的抑制癌症转移的治疗方法。在研究的病理模型中,PlGF的缺失会抑制相关的炎症和血管生成,使病理变化减少。


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参考文献:

● l Hayes Ryan D, Mccarthy F P, O"Donoghue K, et al. Placental Growth Factor: A review of literature and future applications[J]. Pregnancy Hypertension, 2018:S2210778917304762.

●l Bergen T V, Etienne I, Cunningham F, et al. The role of placental growth factor (PlGF) and its receptor system in retinal vascular diseases[J]. Progress in Retinal and Eye Research, 2018.

●l Cao Y, Ji W R, Pang Q, et al. Placenta growth factor: identification and characterization of a novel isoform generated by RNA alternative splicing.[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 1997, 235(3):493.

● l Yang W, Ahn H, Hinrichs M, et al. Evidence of a novel isoform of placenta growth factor (PlGF-4) expressed in human trophoblast and endothelial cells[J]. Journal of Reproductive Immunology, 2003, 60(1):53-60.Falco S D. The discovery of placenta growth factor and its biological activity[J]. Experimental & Molecular Medicine.

● l Newell L F, Holtan S G. Placental growth factor: What hematologists need to know[J]. Blood Reviews, 2017, 31(1):57-62.

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● l Landburg P P, Elsenga H, Schnog J B, et al. Increased serum levels of anti-angiogenic factors soluble fms-like tyrosine kinase and soluble endoglin in sickle cell disease.[J]. Acta Haematol, 2008, 120(3):130-133.

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