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ELISA系列 | 哮喘相关因子

作者:小科    发布日期:2021-07-27 08:00


01 哮喘症状特点


目前,哮喘影响着3亿多人,全世界每250人中就有一人死于哮喘。


哮喘,一种肺部疾病,以气道高反应性、气道炎症和气道重塑(即粘液细胞化生、平滑肌增厚、上皮下纤维化)为特征的可逆性气道疾病。哮喘的症状因人而异。症状可能会突然爆发。哮喘最常见的症状是:呼吸困难、喘息、胸闷、持续咳嗽,且往往有粘液或痰。如果患者长期患有哮喘,可能会出现呼吸衰竭,这是一种气囊周围血管无法有效交换二氧化碳和氧气的综合征。呼吸衰竭的症状包括:胸部膨胀:长期未控制的哮喘患者可能有一个桶形的胸部,这是由肺部过度膨胀引起的;意识丧失;皮肤和粘膜变成蓝色;低血压,可能导致心脏病发作;氧饱和度下降,低于90%。


哮喘有过敏性哮喘和非过敏性哮喘。过敏性(或特应性)哮喘的特点是,暴露于某些吸入性过敏原后,会引发持续的Th2型炎症过程,易感个体会激活气道上皮和DC,导致特异性IgE抗体的合成。再暴露于过敏原可导致组织肥大细胞上的FcεRI交联,导致脱颗粒和支气管的立即收缩,以及随后的嗜酸性粒细胞募集和晚期炎症反应。血清中特异性IgE的存在是这种表型的一个关键特征。“非过敏性”哮喘,指由“未知现象”引起的晚发性哮喘,占哮喘患者的25-30%。它与过敏性哮喘的区别主要在于血清中检测不到特异性IgE抗体,并对常见空气过敏原的皮肤点刺试验表现为阴性。它也可以通过一些临床特征与过敏性疾病相区别,包括晚发,(通常)没有哮喘家族史,女性比例高,与慢性鼻-鼻窦炎、鼻息肉和阿司匹林过敏(通常被称为Widal或Samters三联症)以及更严重的演变密切相关。与特应性疾病相比,与家族史的相关性较低,表明在疾病的发生过程中,环境比遗传更重要。与健康对照组相比,非过敏性哮喘患者的血清总IgE也可能升高。


Boonpiyathad等人,总结了哮喘中的免疫过程。如下图1.

图1.过敏性和非过敏性哮喘的免疫机制。由于过敏或非过敏性(如吸烟和污染)暴露,气道上皮细胞导致2型和非2型炎症。上皮细胞与树突状细胞、巨噬细胞和NKT细胞一起分泌IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)。这些细胞因子通过激活的Th2细胞和ILC2刺激2型免疫应答IgE参与了过敏性哮喘的早期炎症过程。分泌IL-5的Th2和ILC2刺激嗜酸性粒细胞介导的炎症。Th9产生IL-9,诱导气道嗜酸性和过敏性炎症。在过敏性哮喘的免疫病理中,Th、Tc和Treg细胞上CRTH2的表达增加。上皮细胞分泌的IL-1β和IL-23诱导Th17和ILC3刺激的中性粒细胞炎症。


 

02 哮喘病理因子


以我们已有ELISA试剂盒的指标名称和疾病名称“asthma”为关键词,在Pubmed的title/abstract下搜索,得各指标文献数量。选取文献数量较多的指标,对功能做了简单介绍,见下表。因为涉及指标较多,所以没有列出文献。仅供初略了解。
 

指标 文献数量 功能简介
IgE 12583 IgE的发现标志着过敏和哮喘研究的重大突破。过敏性哮喘中,特异性IgE水平升高,引发炎症。在非过敏性哮喘中,总IgE水平也升高。IgE是哮喘的治疗靶点和生物标志物。
IL-4 4488 典型的2型细胞因子,IL-4和IL-13的异常产生一直与过敏性疾病的发病机制有关。是哮喘治疗靶点。
IL-5 3964 IL-5是嗜酸性粒细胞最有效的激活剂。针对IL-5及其受体的抗体治疗,对严重哮喘具有治疗效果。
IL-13 3477 典型的2型细胞因子,IL-4和IL-13的异常产生一直与过敏性疾病的发病机制有关。是哮喘治疗靶点。
IFN-γ 2191 严重哮喘中有一种独特的免疫反应,其特征是IFN-γ/SLPI轴失调,影响肺功能。
TNF-α 1993 TNF-α是一种多效性细胞因子,具有促进生长、抑制生长、血管生成、细胞毒性、炎症和免疫调节等多种作用。在许多肺部炎症性疾病中起重要作用。大量文献支持TNF-α在哮喘(主要是严重难治性哮喘)和COPD中的病理生物学作用,TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗、戈利单抗和依那西普)目前被认为是治疗哮喘和COPD的潜在新药。
IgG 1677 原发性免疫功能低下(PID)是成人哮喘患者的一种严重的共病,经常恶化。PID组被定义为免疫球蛋白G(IgG)/A/M和/或IgG亚类水平较低且出现反复呼吸道感染的受试者。PID组哮喘发作的相对危险度是非PID组的1.70倍,PID组IgG亚类缺陷(58%)最为普遍,其中IgG3亚类缺陷最为常见(58%)。
IL-6 1579 哮喘患者血清血浆中IL-6水平升高,是哮喘和哮喘加重的生物标志物。
IL-10 1523 哮喘发病期间,血清IL-10水平升高。IL-10启动子区1082G/A多态性可能是儿童哮喘的危险因素。
IL-8/CXCL8 1140 炎症是哮喘的中心组成部分。血清IL-8水平升高可能参与支气管哮喘的发生和发展。
Eotaxin/CCL11 1010 Eotaxin是一种CC趋化因子,通过作用于位于白细胞表面的CC趋化因子受体CCR3,刺激嗜酸性粒细胞从肺小血管中迁移。参与肺组织内这些细胞激活相关的发病机制。
IL-1β 954 IL-1β是调控Toll样受体和毒蕈碱受体通路的关键分子,IL-1β可通过Toll样受体激活NF-κB通路,NF-κB最终反式激活参与炎症的细胞因子、趋化因子、补体蛋白、粘附分子和免疫受体等基因。拮抗IL-1β是治疗哮喘的潜在药物靶点。
Cortisol 850 皮质醇,应急激素。研究发现慢性心理、社会压力的环境暴露也会影响哮喘。慢性应激也会导致生物变化,如免疫基因的表达,β-肾上腺素能(B2AR)和糖皮质激素受体(GR-α)基因表达的变化,细胞因子的调节,以及下丘脑-垂体轴和皮质醇水平的改变,这些都可能影响慢性应激患者的哮喘病理生理学和治疗反应。
IL-33 746 白细胞介素(IL)-33是参与2型免疫和过敏性气道疾病的关键细胞因子。IL-33在肺上皮细胞中大量表达,在黏膜器官的先天性和适应性免疫应答中起着重要作用。在先天性免疫中,IL-33和第2组先天性淋巴细胞(ILC2s)为快速免疫反应和组织内稳态提供了重要的轴心。在适应性免疫中,IL-33与树突状细胞、Th2细胞、滤泡T细胞和调节性T细胞相互作用,从而影响慢性气道炎症和组织重塑的发展。过敏性气道疾病患者IL-33和ILC2水平均升高。
IL-2 658 支气管肺泡灌洗液IL-2浓度与哮喘患者气道嗜酸性粒细胞增多程度及1s用力呼气量(FEV1)相关。
IgG1 642 哮喘患者血清总IgG、IgG1和IgG3水平较低。
GM-CSF 611 GM-CSF信号是调节中性粒细胞肺积聚的关键因素。GM-CSF控制着肺树突状细胞的功能,进而促进T细胞依赖性的中性粒细胞向气道募集。GM-CSF以内在方式调节肺树突状细胞抗原摄取、转运和TH2/TH17细胞启动,进而驱动肺粒细胞募集并促进慢性疾病气道高反应性的发展。GM-CSF是一种潜在的治疗慢性肺部炎症的新靶点。
IgA 596 黏膜IgA可阻止过敏原的进入。对屋尘螨(HDM)或气道高反应性(AHR)的致敏与疑似哮喘患者的血清IgA水平显著相关。严重哮喘患者的IgA和IgG水平低于正常人。
Insulin 586 肥胖导致哮喘的发展,其表型难以控制。针对胰岛素抵抗的治疗对肥胖哮喘患者可能是有益的,尤其是当他们伴有糖尿病时。
TGF-β1 546 TGF-β1基因-509C/T多态性可能是中国人群尤其是儿童哮喘的危险因素。
TSLP 532 胸腺基质淋巴细胞生成素,在人类哮喘中的重要性已被反复报道。因此,靶向TSLP和TSLP介导的信号转导被认为是治疗哮喘的一种有吸引力的策略。替塞单抗(Tezepelumab)是第一类抗TSLP单克隆抗体(mAb),是一种完全人IgG2λ单抗,能与人TSLP结合,阻止与其受体的相互作用,从而抑制多种下游炎症途径。由于II期试验的出色结果,食品和药物管理局批准替塞单抗作为治疗严重哮喘的“突破性”生物药物。
RANTES/CCL5 467 又名趋化因子5,meta分析显示RANTES-403g/A多态性是哮喘的危险因素。
IL-17A 464 在不受控制和难治状态的患者中,IL-17A显著上调。因此,IL-17A可能在哮喘急性加重中起重要作用,其高水平与Th2及其他细胞因子的上调相结合,可能提示哮喘的难治性内型。
C-Reactive
Protein/CRP
428 C-反应蛋白(CRP)是最独特的急性期反应物之一。为了应对炎症、细胞损伤或组织损伤, CRP水平可迅速而显著地增加到1000倍,因而CRP一直被用于监测感染和许多破坏性/炎症状况。CRP升高的幅度通常与损伤或炎症的严重程度相关。哮喘患者血清CRP水平上升。
IgM 385 哮喘患者肺部存在局部IgM浓度的增加,提示了局部IgM介导的反应在哮喘相关炎症事件中的作用。
Myeloperoxidase/
MPO
355 髓过氧化物酶,产生于炎症过程中的颗粒细胞,增加了哮喘的严重程度。
VEGF 352 血管内皮生长因子,VEGF在Th2炎症中起着重要作用,除了刺激血管生成和水肿外,VEGF还诱导嗜酸性粒细胞炎症、粘液化生、上皮下纤维化、树突状细胞活化等,以及通过IL-13依赖和非依赖机制的气道高反应性。
MMP-9 339 MMP-9可能在哮喘的慢性气道炎症和重塑中发挥作用,因为严重、持续性哮喘和过敏原激发后MMP-9浓度升高。
IL-9 278 血清IL-9的表达水平及其基因多态性与哮喘的发生密切相关。
MCP-1/CCL2/JE 273 meta分析表明,MCP-1-2518a>G多态性在高加索人群中是哮喘的危险因素,但在非洲人群中有保护作用。
Prostaglandin
E2/PGE2
235 前列腺素E2,PGE2是花生四烯酸(AA)被环氧合酶(COX)代谢的产物,在维持气道内稳态和炎症反应调节中起着重要作用。
IL-3 230 嗜酸性粒细胞参与多种疾病的发病机制,包括哮喘。嗜酸性粒细胞上CD32B/C的上调, IL-3是CD32-和αMß2介导的嗜酸性粒细胞脱颗粒的有效诱导剂。
Leptin 230 瘦素,血清瘦素水平升高与哮喘的诊断有关。瘦素水平升高与成人和儿童哮喘相关。敏感性分析表明瘦素的结果是可靠的。
ACE/CD143 220 血管紧张素转换酶(ACE)与哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)呈正相关,并在肺部高表达。血管紧张素转换酶(ACE2)是血管紧张素转换酶(ACE)的拮抗酶,对肺、心血管疾病具有保护作用。
TLR2 205 TLR2多态性与哮喘风险显著相关。TLR2参与了实验性哮喘气道炎症的发生发展。TLR2基因敲除可减轻哮喘小鼠气道炎症,其机制可能是通过抑制NF-κB和MAPK信号通路而减轻哮喘小鼠过敏性气道炎症。
IL-18 197 血清IL-18的表达水平及其基因多态性与哮喘的发生密切相关。
CXCL10/IP-10 159 嗜酸性粒细胞参与了哮喘恶化的发展。CXCL10在体外激活嗜酸性粒细胞。CXCL10在病毒性哮喘中的表达上调。
Endothelin
 1/ET-1
157 内皮素-1水平升高导致上皮下增厚,该因子可能是治疗难治真菌性哮喘的靶点。
CCL17/TARC 150 趋化因子CCL17,是Th2细胞的选择性趋化因子,是Th2介导的过敏性哮喘炎症的重要调节因子。
IL-23 143 临床上,由于吸烟引起的过敏原致敏性增加会导致哮喘的发生,而IL-23可能在这一机制中起重要作用。抗IL-23或IL-23R抗体治疗能显著降低IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的水平。
EGF 142 气道重塑是指由于慢性炎症导致的气道的愈合和改变。表皮生长因子(EGF)调控的血管重塑是气道重塑的重要因素。
Adiponectin/
Acrp30
141 血清脂联素水平降低与哮喘的诊断有关。脂联素水平降低与成人哮喘相关,而与儿童哮喘无关。
Bcl-2 137 B细胞淋巴瘤2 (Bcl-2),是一种重要的抗凋亡蛋白。清除气道炎症细胞对控制哮喘至关重要。由于Bcl-2蛋白在炎症细胞的线粒体外膜上高表达,调控Bcl-2,可以通过诱导炎症细胞凋亡来抑制气道炎症和气道高反应性。
TIMP-1 134 在TIMP-1基因敲除(TIMPKO)小鼠的卵清蛋白(OVA)哮喘模型中,组织金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)的缺失增强了哮喘的肺部炎症、气道高反应性和肺重塑,并通过galectin-3(Gal-3)增加而介导。
E-cadherin 134 上皮钙粘蛋白(epithelial cadherin,E-cadherin)是一种跨膜蛋白,为气道上皮提供重要的结构和免疫功能,是一种屏障结构,在哮喘发病中起着重要作用。
IFN-α 124 在症状就诊期间,发现哮喘儿童的IFN-α分泌增加。在与鼻病毒(RV)相关的哮喘恶化期间,哮喘儿童可以诱导IFN-α分泌,表明对反复呼吸道病毒感染的免疫反应过度活跃。
CXCL1/KC 115 气道平滑肌细胞(ASMC)迁移是哮喘气道重塑的重要机制。CXCL1与组织生长和转移有关。CXCL1通过诱饵受体Duffy抗原受体抑制气道平滑肌细胞迁移。
IL-22 113 IL-22在过敏性哮喘的发病中是必需的,但在已确定的过敏性炎症中起负调节作用。我们的研究表明,在实验性过敏性哮喘中,IL-22参与了IL-17A的促炎作用。
MMP-2 106 许多金属蛋白酶(MMPs)在哮喘的发病机制和严重程度的调节中发挥作用。MMP-9在哮喘中占主导地位,但MMP-2等MMP也参与其中。
IFN-β 106 哮喘患者感染时支气管上皮IFN-α/β表达及上皮下IFN-α/β表达的单核/巨噬细胞数量均明显减少。鼻病毒感染后上皮IFN-α/β低表达与不良临床结局相关。感染期间表达干扰素/PRRs的上皮下细胞数量增加也与病毒载量增加/疾病严重程度有关。
CCL22/MDC 101 CCL22的诱导在变态反应的发病机制中起着重要作用,在哮喘和特应性皮炎的肺和皮肤中分别检测到高水平的CCL22。在这些疾病中,CCL22吸引活化的CCR4阳性Th2细胞,维持过敏过程。
 

部分参考文献:

● Gour N, Wills-Karp M. IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease. Cytokine. 2015; 75(1):68-78.

● Boonpiyathad T, Sözener ZC, Satitsuksanoa P, Akdis CA. Immunologic mechanisms in asthma. Semin Immunol. 2019; 46:101333.

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