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ELISA系列 | 金属蛋白酶组织抑制剂TIMPs家族

作者:池博专刊    发布日期:2021-01-20 10:00


前面我们介绍了基质金属蛋白酶MMPs家族成员及功能。提到MMPs调控的几个层面,其中一个就是受内源性金属蛋白酶组织抑制剂TIMPs的调控。今天我们来介绍下TIMPs家族。


作为优秀的国产ELISA试剂盒供应商,我们不仅开发了大部分MMPs的ELISA试剂盒,也开发了人类中全部4个TIMPs的ELISA试剂盒。欢迎选购!
 

目录号 产品名称
70-EK1138 Human TIMP-1  ELISA Kit
70-EK1283 Human TIMP-2 ELISA Kit
70-EK1284 Human TIMP-3 ELISA Kit
70-EK1297 Human TIMP-4 ELISA Kit
70-EK3138 Rat TIMP-1 ELISA Kit


(一) TIMPs基本情况


TIMPs是一种内源性蛋白酶抑制剂,与基质金属蛋白酶(MMPs)以1:1结合形成复合物,调控MMPs的活化或功能。


人类中有4个TIMPs。TIMP-1于1981年纯化,TIMP-2于1990年被克隆,TIMP-3于1992年被克隆,TIMP-4于1996被鉴定。由184到194个氨基酸组成。分为N端和C端结构域,每个结构域都有三个二硫键。N末端结构域有时被称为“抑制结构域”,因为单独这个结构域也能够抑制MMPs。然而,完整TIMP与MMPs的相互作用跨越两个结构域,可产生高一个数量级的抑制作用。四种人类TIMP都能够抑制大多数MMP,尽管其亲和力谱跨越多个数量级(Table 1)。其中最强的相互作用,包括TIMP‐2/MMP‐2和TIMP‐1/MMP‐9的相互作用,不仅涉及到MMP的催化结构域,还涉及MMP另一个结构域PEX。


TIMP-1和TIMP-3是糖蛋白,而TIMP-2和TIMP-4不含碳水化合物。TIMP-1、TIMP-2和TIMP-4是分泌性蛋白,而TIMP-3是膜结合型。


(二) TIMPs调节MMP的功能和活化


TIMPs与活性或潜伏性MMPs形成非共价复合物,抑制其活性和/或活化。TIMPs与各MMPs结合亲和力如下表1(J Cell Biochem. 2017 Nov; 118(11): 3531–3548.)。
 


可溶性和细胞外基质相连的TIMPs与细胞外和跨膜MMPs的催化结构域形成抑制性相互作用,保护细胞间粘附,并阻断侵袭(图1A)。跨膜MMP‐14的二聚体形式与TIMP‐2形成受体复合物,该复合物负责MMP‐2的激活。proMMP‐2通过其C末端PEX结构域与TIMP-2结合,未受抑制的MMP‐14亚基部分对proMMP-2进行蛋白水解,切除Pro-MMP结构域从而激活MM-2(图1B)。TIMP‐1与proMMP‐9或MMP‐9的PEX结构域形成C末端结构域相互作用,保护proMMP‐9免受激活和激活后的猝灭活动(图1C)。


图1. TIMPs调控MMPs的功能和活化
 

TIMPs广泛分布于多种组织和器官。MMP或TIMP水平的改变可改变MMP/TIMP比值,引起MMP活性的净变化。TIMPs抑制MMP,从而降低ECM蛋白的降解。


(三) TIMPs与其他蛋白的互作


TIMPs除了抑制MMPs外,还可以抑制更广泛的金属蛋白酶,以及其他互作蛋白。下图2仅包括实验验证的互作(图2)。

 

图2. 描述四个TIMP相互作用的交叉图。 ADAM :去整合素和金属蛋白酶;ADAM-TS:带血小板反应素基序的ADAM,AGTR2:血管紧张素II受体2型;EFEMP1:EGF的纤维蛋白样细胞外基质蛋白1;IGF-1R:胰岛素样生长因子1受体;LRP1:低密度脂蛋白受体相关蛋白1;MMP:基质金属蛋白酶,MT:膜型;NE:中性粒细胞弹性蛋白酶;VEGFR2:血管内皮生长因子受体2。


(四) TIMPs参与的病理过程


TIMPs与MMPs调控的心肌细胞外基质(ECM)重构是心脏健康和疾病研究中的一个成熟范例。在心力衰竭的分泌性生物标志物中,TIMP-1和TIMP-4是最常被讨论的TIMP家族成员。缺血性心肌病中TIMP-1水平最高。


TIMPs家族成员被认为是促癌金属蛋白酶的天然抑制剂。然而,临床和最近的功能研究表明,它们中的一些与不良预后相关,并有助于癌症的进展和转移。例如TIMP1过度表达或TIMP3沉默与癌症进展或患者预后不良相关。


TIMPs参与中枢神经系统发育、可塑性和病理学方面。


此外,TIMPs具有生长因子活性、抗血管生成活性和凋亡调节活性等。


总之,TIMPs是一种多功能蛋白质,其作用比MMP/ADAM抑制剂更为多样。越来越多的发现表明TIMPs是介导包括直接细胞信号在内的多种细胞效应的多功能蛋白。


● Radisky ES, Raeeszadeh-Sarmazdeh M, Radisky DC. Therapeutic Potential of Matrix Metalloproteinase Inhibition in Breast Cancer. J Cell Biochem. 2017 Nov;118(11):3531-3548.

● Wang X, Khalil RA. Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease. Adv Pharmacol. 2018; 81:241-330.

● Celina Eckfeld, Daniel Häußler, Benjamin Schoeps, Chris D. Hermann & Achim Krüger. Functional disparities within the TIMP family in cancer: hints from molecular divergence. Cancer and Metastasis Reviews volume 38, pages469–481(2019).

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