靶向抗肿瘤药物之单抗篇

Post published:2020-01-05
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作者：联科生物发布日期：2020-01-05 10:00

近年来，肿瘤的发病率和死亡率逐年攀升，癌症已成为重要的公共健康问题。靶向药物特异性高、毒副作用较小，对多种恶性肿瘤具有显著疗效，近十几年间成为抗肿瘤新药的主流。2005至2018年间FDA批准的抗肿瘤药物中，靶向药物所占比例越来越高，2016、2017年批准的全部都是靶向药物。今天小陶就为大家详细介绍一下靶向抗肿瘤药物中的抗体抑制剂。

靶向抗肿瘤药物是指利用肿瘤组织或细胞所具有特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。靶向药物可分为两类：小分子药物和单克隆抗体。近年来，单克隆抗体药物迅速发展，并逐渐成为生物医药领域发展的主要方向。

自1986年全球首个单克隆抗体——用于治疗肾移植排斥的抗cd3单抗OKT3获得美国FDA的上市批准，经过三十多年的快速发展，单克隆抗体药物已经在生物技术制药中占有重要地位，越来越多的抗体药已经被应用临于床。

单克隆抗体是由单个B 淋巴细胞克隆所分泌的抗体，由于B 淋巴细胞只能产生一种专有的、针对一种抗原决定簇的抗体，所以具有理化性质高度专一、生物活性单一、与抗原结合特异性强等特点。因此，它也被形象地被称为“生物导弹”，现有的抗体药物大多属于此类抗体。

靶向抗体药定义了“肿瘤疗法”的新概念，涉及了肿瘤相关的多种信号通路和靶点，例如在实体瘤的治疗中，最常见的靶蛋白是表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体-2（HER-2/neu, 即EGFR-2）。

近年来，在“肿瘤疗法”研究中，最耀眼的莫过于免疫疗法，因此“免疫检查点”备受关注，那么何为免疫检查点呢？

在参与抗肿瘤免疫反应的T细胞活化后，其表面多种受体表达上调，与肿瘤细胞表面高表达的相应配体结合，对免疫反应产生抑制作用，从而下调肿瘤相关免疫反应的强度。这些在免疫反应过程中具有抑制免疫调节作用的位点，称为免疫检查点。

简单来说，“免疫检查点”类似于刹车系统，在免疫系统活化时能够及时“刹车”，这样免疫系统就不会过度活化。免疫检查点分子的表达和功能异常是很多疾病发生的重要原因之一，比如免疫检查点分子过度表达或功能过强，免疫功能受到抑制，机体的免疫力就低下，人就容易得肿瘤等疾病。

在肿瘤的发生发展过程中，通过抑制高表达的免疫检查点分子来增强机体的免疫功能，恢复T细胞的识别能力，从而清除或减缓肿瘤的发展进程，这种治疗方法称之为免疫疗法，其中最引人瞩目的是The programmed death 1 (PD-1) receptorPD-1/PD-L1抑制剂。迄今为止已有多个PD-1/PD-L1抗体药上市，如Avelumab（阿维鲁单抗）、Nivolumab（纳武单抗）、Pembrolizumab（派姆單抗）等，成为近年来备受关注的明星产品。

PD-1/PD-L1的抗体抑制剂也称为免疫检查点抑制剂。在肿瘤发生时，肿瘤细胞借助PDL1与T细胞的PD1结合， “欺骗” T细胞，逃避T细胞的识别，继续在体内横行霸道。而PDL1/PD1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱，恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。近年来，FDA陆续批准了多个免疫检查点抑制剂的临床适应症，除了PD-1/PD-L1外，还有CTLA-4、BTLA、VISTA、TIM-3、LAG3、CD47等。