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作者：ebioscience官网 发布日期：2016-08-05 08:00
 肿瘤细胞通过操纵免疫细胞的免疫检查点来逃避免疫细胞的攻击，因此新一代的抗癌药物的研发也有了新方向免疫检查点抑制剂。 最近，三种针对两个不同检查点靶点的治疗性抗体已获得 FDA 的批准，很多其他针对不同免疫检查点途径的候选药物正在接受临床试验。Affymetrix 提供了广泛的免疫肿瘤学研究工具，包括对这些重要的检查点相关蛋白表达进行量化检测的多因子检测试剂。ProcartaPlex® Human Immuno-oncology Checkpoint Panel能够同时定量检测 14 种检查点蛋白。此试剂盒内的因子皆有独立单因子试剂盒，也可定制特定几个因子一起检测，还可以联合检测其他感兴趣的细胞因子。 
免疫肿瘤学中的免疫应答 癌症免疫循环 1 描述了肿瘤免疫系统应答的多个步骤。几种生物标记物，尤其是检查点 分子，在这种应答中起关键作用。该循环始于树突细胞对肿瘤衍生抗原 (tumor-derived antigens, TDA) 的吞噬，高度特化的树突状细胞变成熟并将其 TDA 呈递给 T 细胞， 于是便形成了致敏且活化的效应 T 细胞，并且开始肿瘤浸润。最后，T 细胞与肿瘤细胞 结合并将其破坏，释放更多肿瘤抗原，再进一步触发免疫循环。 一些文献已经对癌症免疫循环中包含的生物标记蛋白进行过描述。2,3,4,5,6,7,8,9,10 参与肿瘤免疫循环的因子 免疫肿瘤学检查点分子 CD152/CTLA-4 细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）抑制抗原特异性 T 细 胞的增殖和细胞因子生成，CTLA-4 被证实是癌症免疫疗法 的一个靶点。 Ipilimumab，FDA 批准的 CTLA-4 单克隆抗 体，对于特定的转移性黑色素瘤患者，可延长总生存期（OS）。已发现对 Ipilimumab 治疗有应答的患者在统计学 上有着较高表达的 CTLA-4（图 1）。2 pilimumab 治疗的患者中 CTLA-4（sCTLA-4）血清水平超过 200 pg/ml 的患者与 CTLA-4（sCTLA-4）血清水平低于或等于 200 pg/mL 的患者相 比的总生存率（观察期 5 年）。sCTLA-4 水平采用 Affymetrix 生产的人类 sCD152/CTLA-4 ELISA 试剂盒进行定量测定。 PD-1 程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）促进抗原特异性 T 细胞的凋亡并降低调节性（抑制性）T 细胞的凋亡。Nivolumab 和 Pembrolizumab 均是经 FDA 批准的针对阻断 PD-1 的治疗性抗体，用于治疗黑色素瘤（应答率：40%）。 PD-1 配体 PD-L1 和 PD-L2 已发现 PD-L1 和 PD-L2 均表达于各种肿瘤细胞。一些研究显示肿瘤细胞中高水平的可溶性 PD-1 配体与较低的生存率和应答率有关。7,11 CD27 T-细胞免疫的产生和长期维持均需要 TNF 受体超家族成员 CD27。CD27 及其配体 CD70 间的相互作用，参与调节癌症的细胞免疫应答。9 CD80 CD80 存在于激活的 B 细胞和单核细胞上，功能上作为 T 细胞激活和存活的协同信号。CD80 具有两种配体：CD28 和 CTLA-4。CD80 可恢复 T 细胞的激活状态，并能覆盖过 PDL-1 介导的免疫抑制。8 HVEM-BTLA 单纯疱疹病毒侵入介质（HVEM）亦称为 TNF 受体超家族成员 14。HVEM 表达于某些类型的肿瘤细胞（例如黑色素瘤）以及某些肿瘤相关内皮细胞上。有趣的是，HVEM 是 B-和 T-淋巴细胞弱化因子（BTLA）。特殊之处在于 TNF 家族成员与免疫球蛋白超基因家族成员相互作用。有证据表明，HVEM-BTLA 途径是淋巴组织中树突细胞稳态的抑制检查点。 LAG-3 淋巴细胞活化基因 3 蛋白（LAG-3）是另一种免疫检查点受体，目前有多项试验正在对其进行研究。有研究已表明人 LAG-3 能够放大肿瘤特异性免疫。7 参考文献 1. Chen D. S., et al. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 39(1):1–10 (2013). 2. Leung A. M., et al. Clinical beneft from ipilimumab therapy in melanoma patients may be associated with serum CTLA4 levels. Frontiers in Oncology 4:1–5 (2014). 3. Ostrand-Rosenbert S., et al. Novel strategies for inhibiting PD-1 pathway-mediated immune suppression while simultaneously delivering activating signals to tumor-reactive T cells. Cancer Immunology, Immunotherapy 64:1287–1293 (2015). 4. Heo S. K., et al. The presence of high level soluble herpes virus entry mediator in sera of gastric cancer patients. Experimental and Molecular Medicine 44(2):149–158 (2012). 5. Taylor L., et al. Identifcation of a soluble OX40 isoform: development of a specifc and quantitative immunoassay. Journal of Immunological Methods 255(1–2):67–72 (2001). 6. Casati C., et al. Soluble Human LAG-3 Molecule Amplifes the In vitro Generation of Type 1 Tumor-Specifc Immunity. Cancer Research 66(8):4450–4460 (2006). 7. Wang L., et al. Serum levels of soluble programmed death ligand 1 predict treatment response and progression free survival in multiple myeloma. Oncotarget 1(6):41228–41236 (2015). 8. Haile S. T., et al. Soluble CD80 Restores T Cell Activation and Overcomes Tumor Cell Programmed Death Ligand 1–Mediated Immune Suppression. Journal of Immunology 191(5):2829–2836 (2013). 9. Huang J., et al. Soluble CD27-pool in humans may contribute to T cell activation and tumor immunity. Journal of Immunology 190(12):6250–6258 (2013). 10. Tieu R., et al. TIM-3, a Possible Target for Immunotherapy in Cancer and Chronic Viral Infections. Austin Virology and Retro Virology 1(2): 1–12 (2014). 11. Okazaki T., et al. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. International Immunology 19(7):813–824 (2007). |
