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实验时间 | IL-2 家族信号途径及功能

作者:池博专刊    发布日期:2020-12-07 14:00


01 IL-2家族受体、配体成员


这一类群包括IL2、IL4、IL7、IL9、IL15、IL21和 TSLP(图1)。他们的共同结构特点是包含四个紧密堆叠的α螺旋体,称为“四螺旋束”基序;更短的核心螺旋体。TSLP(Thymic stromal lymphopoietin,胸腺基质淋巴细胞生成素)是1994年分离得到的,由一株小鼠胸腺基质细胞系产生的类IL7的B细胞生长因子。


这些细胞因子基因在基因组中位置很近。IL2和IL21在Chr 4q26上连锁,IL15位于chr4q31附近,可能都是基因重复事件的产物。IL4和IL9位于chr5q31的一个基因簇中,该基因簇含有许多类IL4细胞因子基因(IL3、IL5、IL13和CSF2)。TSLP也位于5q31附近,在5q22。
 

图1. IL-2家族配体及受体成员


这些细胞因子之所以被归为一类,一是彼此亲缘关系比较近,另外就是,除TSLP外,他们的受体复合物都有γc链(也即IL2Rγ),而TSLP受体TSLPR也与γc亲缘关系极近(图1)。IL-2的受体链有3种:IL-2Rα/β/γ,它们与IL-2的亲和力不同。配体特异性IL-2受体α链(IL-2Rα,CD25,Tac抗原)在活化淋巴细胞上表达,与IL-2以低亲和力结合;IL-2Rβ(CD122)和IL-2Rγ(现称为共同的细胞因子受体γ链,γc或CD132)结合,形成IL-2Rβ/γc复合物,主要存在于记忆性T细胞和NK细胞表面,以中亲和力结合IL-2;当三条受体链在活化的T细胞和Treg细胞上共同表达时,IL-2与3者以高亲和力结合形成4元复合物。对这个四元复合物的三维结构的分析,发现IL-2最初与IL-2Rα结合,然后招募IL-2Rβ,最后结合γc。中亲和力和高亲和力受体形式是功能性的,可传递IL-2信号。与IL-2类似,IL-15也与3种受体(IL-2Rβ、IL-15Rα、γc)形成四元复合物。而IL-4、IL-7、IL-9、IL-21都与2种受体形成3元复合物。一种是自身特异性受体,一种就是γc。TSLP也与2种受体结合,一种是IL-7的受体IL-7Rα,一种是类γc的TSLPR(图1)。

 

02 信号通路

IL-2通过IL-2Rβ和γc的细胞质结构域的异源二聚发出信号,引起至少三个主要的信号通路被激活:磷酸肌醇3-激酶(PI3-K)/AKT、Ras-MAP激酶和JAK-STAT通路(主要是JAK1、JAK3;STAT5A和STAT5B。尽管STAT3和STAT1也可以被激活)(图2)。这三条信号通路共同介导细胞生长、存活、活化诱导细胞死亡(AICD)和分化。
 

图2. IL-2的信号通路


其它几个因子的信号通路类似于此。不过STAT利用倾向略异。目标细胞略有不同。IL-2、IL-7、IL-9和IL-15主要激活STAT5A和STAT5B(统称为STAT5),而IL-4通常激活STAT6,IL-21主要激活STAT3(图1)。激活的STAT蛋白的不同可能是这些细胞因子作用有异的原因之一。


03 细胞学功能

IL-2作为T细胞生长因子,可增强NK细胞的细胞溶解活性,并促进B细胞产生免疫球蛋白。此外,它有助于调节性T(Treg)细胞的发育,从而产生外周T细胞耐受性,以及调节活化T细胞的扩张和凋亡。它还可以对其他造血谱系产生功能性影响,例如中性粒细胞。


IL-4是辅助性T细胞(Th2)发育和功能所必需的,因此被认为是经典的Th2型细胞因子。IL-4在过敏和免疫球蛋白类转换中也有重要作用。


IL-7在人和小鼠T细胞的发育中起着重要作用。事实上,在X-连锁严重联合免疫缺陷(XSCID5)患者和严重联合免疫缺陷(SCID)患者中观察到的由JAK3突变或IL7R突变引起的T细胞发育缺陷是由IL-7信号通路缺失引起的。有趣的是,IL-7对小鼠B细胞的发育也是必需的,但在人类B细胞发育中却不需要IL-7。如XSCID(γc缺陷)、SCID(JAK3缺陷或者IL7R缺陷)患者的B细胞发育正常。IL-7以其作为生存因子的强大作用而闻名。


IL-9由活化的CD4+T细胞亚群产生,并诱导上皮细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞19的活化。虽然IL-9在免疫应答后期被证明是一种T细胞生长因子,但其在T细胞生物学中的作用仍不清楚。


IL-15对NK细胞的发育至关重要,正是IL-15的信号转导缺陷导致了X-SCID和JAK3缺陷SCID中NK细胞发育的失败。IL-15在CD8+T细胞稳态中也有重要作用。


IL-21具有广泛的作用,包括促进B细胞向浆细胞的终末分化,与IL-7或IL-15协同驱动CD8+T细胞群的扩张,以及作为NK细胞和不完全激活的B细胞的促凋亡因子。在动物模型中,IL-21也被证明是1型糖尿病和系统性红斑狼疮23发生的重要介质,并且具有强大的抗肿瘤作用。


TSLP的生物学功能需要受体TSLPR和IL-7Rα之间形成异二聚体,使树突状细胞极化,诱导2型炎症,直接扩张和/或激活Th2细胞、第2组固有淋巴细胞、嗜碱性细胞和其他免疫细胞。因此,TSLP被认为是皮肤和呼吸道/胃肠道屏障表面2型免疫反应的主要调节器。除了上皮细胞和表皮角质形成细胞(如肥大细胞、气道平滑肌细胞、成纤维细胞、树突状细胞、滋养层细胞和癌细胞或癌相关细胞)外,其他类型的细胞也表达TSLP。环境因素如Toll样受体配体、Nod2配体、病毒、微生物、过敏原源、蠕虫、柴油废气、香烟烟雾和化学物质都会触发TSLP的产生。促炎性细胞因子、Th2相关细胞因子和IgE也可诱导或增强TSLP的产生。TSLP可部分补偿IL-17缺失引起的表型,使正常T细胞和B细胞数量部分恢复,这提示TSLP可能在T细胞稳态中起作用。
 


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本文主要摘自:

Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. New insights into the regulation of T cells by gamma(c) family cytokines. Nat Rev Immunol. 2009. 9(7):480-90 Liao W, Lin JX, Leonard WJ. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Curr Opin Immunol. 2011. 23(5):598-604

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