科学新发现:调控非酒精性脂肪肝分子

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2 月 21 日,国际顶级杂志《自然•医学》(Nature Medicine, IF=30.357)在线发表了武汉大学人民医院心血管内科李红良教授最新研究成果。该研究首次揭示了天然免疫重要分子 CFLAR 在非酒精性脂肪肝炎(NASH)疾病进程中的关键负调控作用,并深入阐明了其分子机制,对 NASH 的防治具有重要的临床指导意义。

论文题为 Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates (靶向 CFLAR 改善小鼠和非人灵长类动物的非酒精性脂肪肝炎)。武大人民医院博士生王丕晓、博士后张晓晶、博士后姬燕晓是论文的共同第一作者,李红良教授为通讯作者,武汉大学人民医院为第一作者单位和通讯作者单位。该论文是李红良教授第二次在《自然•医学》杂志发表的研究成果。该成果受国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金、国家科技支撑计划及国家重点研发计划资助。

NASH 是一种常见的慢性肝病,表现为严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应,常常伴有纤维化和代谢紊乱,最终导致更为严重的肝硬化和肝癌。目前,临床上尚无有效治疗 NASH 的药物且其发病机制尚不明确。李红良教授长期致力于对心血管和肝脏代谢性疾病的研究,并发现天然免疫调控网络在该类疾病中发挥重要作用。CFLAR 是天然免疫调控网络重要分子。李红良教授团队经过长达八年的研究,基于多种基因工程动物疾病模型和分子生物学手段,证实了 CFLAR 对 NASH 的中心环节炎症、纤维化、胰岛素抵抗和肝脏脂质堆积的关键抑制作用。进一步深入的分子机制研究阐明 CFLAR 通过抑制 ASK1 的 N 端二聚化的形成,阻断 ASK1 的激活,从而改善并逆转 NASH 进程。该研究是肝脏代谢性疾病研究领域的又一重大突破,为深入理解 NASH 的发病机制提出了新的认识,为开发靶向治疗药物奠定了理论基础。


图 1 CFLAR 通过抑制 ASK1 的 N 端二聚化,阻断 ASK1 激活,对 NASH 及并发症发挥抑制作用