9月ELISA新品之PDGF-BB与IL-20

1. 血小板生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）家族 该家族由四种不同的基因编码的四种不同的多肽链通过二硫键连接组成。包括5种亚型：PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD。他们通过两种受体酪氨酸激酶（PDGF受体α和β）起作用（图1）(Mariani, Basciani et al. 2002)。

图1. PDGF家族及其受体(Mariani, Basciani et al. 2002)

2. PDGF -BB功能

PDGF -BB具有促有丝分裂、分化、趋化和血管生成的作用。PDGF-BB参与许多病理过程，包括各种常见的良性肿瘤和恶性肿瘤（如脑膜瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、食管鳞状细胞癌、卵巢癌和肝癌）和一些非肿瘤性疾病（如慢性乙型肝炎，炎症性肠病、格雷夫斯病、慢性胰腺炎、哮喘、微血管病、帕金森氏症）。

PDGF-BB被认为是促进伤口愈合和组织修复的主要介质。PDGF-BB通过促进血管内皮生长因子（VEGF）分泌而介导血管生成，并且在维持新血管稳定性方面也起着重要作用。PDGF-BB可促进骨髓干细胞（BMSCs）的成骨分化，并已广泛应用于骨再生。PDGF-BB也是间充质干细胞（MSCs）的一种重要的化学吸引剂。

近年来，对PDGF-BB致病作用的研究扩大了其对相关疾病细胞信号通路的影响。到目前为止，已有报道PDGF-BB在系膜细胞、间充质干细胞、人真皮成纤维细胞、肿瘤周细胞和平滑肌细胞中的作用。

PDGF-BB可能在IgA肾病（IgAN）相关的HIGA小鼠肾系膜细胞增殖中发挥潜在的重要作用。PDGF-BB在IgAN中的作用机制可能包括1-磷酸鞘氨醇（SPP）受体内皮分化基因5（EDG5）。PDGF-SPP-EDG通路可能表现为一个正反馈回路，以增加连接生长因子信号和细胞增殖活性的级联事件（图2）。此外，系膜细胞受PDGF-BB诱导的活性氧（ROS）调节(Wang, Liu et al. 2019)。

图2. 系膜增生中PDGF-BB信号转导的简化模型(Wang, Liu et al. 2019)

间充质干细胞（MSCs）部分通过旁分泌释放促进心脏修复的各种生长因子和细胞因子来保护梗死心脏。最近，有研究发现PDGF-BB可以在MSC介导的心脏缺血再灌注损伤小鼠模型中发挥有益的心脏保护作用。当PDGF-BB刺激时，PDGF受体与JNK等信号分子及c-Jun、STAT家族成员等基因调控转录因子发生一系列变化，控制常驻心脏祖细胞的增殖、分化和细胞周期重入，从而抑制组织损伤并导致组织自我修复；抑制心肌缺血损伤和死亡；重组上皮细胞和成纤维细胞以减弱缺血损伤后心室重塑（图3）

图3. PDGF-BB改善MSC治疗效果的信号转导简化模型

人皮肤成纤维细胞（HDFs）在皮肤创伤修复和重塑中起着重要作用，它通过增殖转移到伤口床上，合成新的细胞外基质（ECM），并表达肌成纤维细胞的粗肌动蛋白束。PDGF-BB是一种重要的有丝分裂原，是HDF趋化性的强大动力。PDGF-BB可激活HDF基质蛋白的生成，以及HDFs中胶原酶的合成。PDGF-BB通过多种交错的信号通路来调节HDF转移（图4）(Wang, Liu et al. 2019)。

图4. 胶原和PDGF-BB调控HDF迁移的简化信号模型（(Wang, Liu et al. 2019)）

PDGF-BB/PDGFRβ信号在血管成熟中具重要作用。在血管生长过程中，内皮细胞（EC）分泌PDGF-BB，PDGF-BB不仅增强周细胞的运动性，而且产生趋化性样梯度，促进周细胞募集。最近，有许多研究将PDGF-BB信号与肿瘤血管重塑联系起来，并显示转基因PDGF-BB在肿瘤中的表达可以提高周细胞密度。具体机制见图5。

图5. PDGF-BB过表达通过SDF-1α/CXCR4轴增加肿瘤周细胞含量(Wang, Liu et al. 2019)

PDGF-BB控制平滑肌细胞增殖和迁移。平滑肌细胞（SMCs）在新生内膜形成和气道重塑中起着重要作用。新生内膜的形成可能导致动脉硬化和再狭窄。气道重塑导致慢性气道疾病。其中涉及的信号通路如下图（图6）。

图6. PDGF-BB控制平滑肌细胞增殖和迁移的简化信号模型(Wang, Liu et al. 2019)

参考文献包括但不限于：

• Mariani, S., S. Basciani, M. Arizzi, G. Spera and L. Gnessi (2002). "PDGF and the testis." Trends Endocrinol Metab 13(1): 11-17.

• Wang, C., Y. Liu and D. He (2019). "Diverse effects of platelet-derived growth factor-BB on cell signaling pathways." Cytokine 113: 13-20.

(二) 白细胞介素-20（IL-20）

IL-20是一种有效的血管生成、趋化和促炎性细胞因子，与银屑病、类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、动脉粥样硬化、癌症、肝纤维化、和肾功能衰竭等慢性炎症性疾病有关。

IL-20抑制γδT细胞产生IL-17A；诱导树突状细胞成熟。IL-20可提高人单核细胞来源的树突状细胞上CD86的表达，表明在抗原呈递过程中可能以间接方式调节T细胞活化。IL-20可能影响树突状细胞的迁移，因为它对整合素CD18的脱落有影响，这可能会影响树突状细胞迁移到淋巴器官的能力，进而影响它们作为抗原提呈细胞诱导适应性免疫反应的有效性。

IL-20被认为是自身免疫性疾病（包括银屑病和类风湿关节炎）的促炎细胞因子，因为它对角质形成细胞和滑膜成纤维细胞有影响。IL-20治疗导致人表皮模型中银屑病样的形态学改变，这与抑制角质形成细胞的终末分化有关。IL-20还诱导滑膜成纤维细胞产生促炎分子，如TNF-α、IL-1β、基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-13和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1。这反过来又会招募活化的T细胞、单核细胞、树突状细胞（DC）和中性粒细胞，导致组织损伤(Chen, Caspi et al. 2018)。

IL-20还与肾炎的发病机制有关，因为它能够刺激肾系膜细胞表达各种促炎分子，如MCP-1、RANTES、IP-10和IL-6。IL-20可能与急性肾损伤（AKI）进展中的肾小管细胞死亡、肾小管间质纤维化和肾脏炎症有关。此外，IL-20的表达与血清肌酐和BUN水平有相似的趋势，这表明IL-20对AKI的严重程度有影响。IL-20也可能参与急性肾损伤向慢性肾脏病的转变。另外，IL-20的表达与狼疮性肾炎的严重程度呈正相关，提示IL-20可能参与狼疮性肾炎的发生发展。糖尿病患者血清中IL-20上调。糖尿病合并肾功能不全患者IL-20水平显著升高。提示IL-20参与了糖尿病肾病的发病过程。足细胞是IL-20的靶细胞。IL-20通过ERK、JNK和p38途径增强足细胞MCP-1、TGF-β1、MMP-9和VEGF的表达。IL-20通过激活caspase-8促进足细胞凋亡(Chang and Hsu 2018, Lin and Hsu 2020)。

炎症性肠病（IBD）是一种免疫介导的影响胃肠道的炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。对患者的研究表明，在转录水平和蛋白质水平上，IL-19、IL-20和IL-24水平的升高与IBD相关(Niess, Hruz et al. 2018)。 IL-20在肝硬化患者的肝组织中表达。CCl4诱导的肝纤维化小鼠IL-20升高。IL-20通过上调肝细胞克隆9细胞p21的产生，诱导TGF-β1表达，使细胞周期阻滞在G0/G1期。IL-20上调肝星状细胞（HSCs）中TNF-α、TGF-β1和Col-1mrna转录水平(Caparros and Frances 2018)。

此外，IL-20作用于肺上皮细胞（MLE-12）并促进纤维连接蛋白-1和α-SMA蛋白水平。

除了对促炎症反应的影响外，IL-20还参与血管生成和纤维化。IL-20通过上调血管生成因子bFGF、VEGF和MMP-2促进血管生成，以促进内皮细胞（人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和人真皮微血管内皮细胞（HMECs））的增殖、迁移和血管形成。

IL-20在破骨细胞和成骨细胞的形成过程中起着重要的调节作用，在一些骨相关疾病中表达上调。抗IL-20单克隆抗体治疗在卵巢切除引起的骨质疏松、癌症引起的骨溶解和骨折等多种疾病模型中具有治疗潜力。

在中枢神经系统中，IL-20似乎是一种促炎因子。

参考文献包括但不限于：

• Caparros, E. and R. Frances (2018). "The Interleukin-20 Cytokine Family in Liver Disease." Front Immunol 9: 1155.

• Chang, M. S. and Y. H. Hsu (2018). "The role of IL-20 in chronic kidney disease and diabetic nephropathy: Pathogenic and therapeutic implications." J Leukoc Biol 104(5): 919-923.

• Chen, J., R. R. Caspi and W. P. Chong (2018). "IL-20 receptor cytokines in autoimmune diseases." J Leukoc Biol 104(5): 953-959.

• Lin, T. Y. and Y. H. Hsu (2020). "IL-20 in Acute Kidney Injury: Role in Pathogenesis and Potential as a Therapeutic Target." Int J Mol Sci 21(3).

• Niess, J. H., P. Hruz and T. Kaymak (2018). "The Interleukin-20 Cytokines in Intestinal Diseases." Front Immunol 9: 1373.

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