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十月ELISA新品之死亡受体Fas/CD95

作者:小科    发布日期:2020-10-19 09:00


Fas/CD95是一种319个氨基酸的I型跨膜糖蛋白, 是死亡受体(DR)家族中的一员。该受体含有胞外氨基末端富含半胱氨酸的结构域(CRD),决定了其配体特异性,以及位于细胞质的一个保守的80个氨基酸序列,称为死亡域(DD),这是诱导细胞凋亡所必需的。其对应的配体CD95L(FasL/CD178)是一种Ⅱ型跨膜蛋白,具有细胞质结构域、跨膜结构域、茎段和C端TNF同源结构域(THD)。THD介导CD95 L的同源三聚体化和与CD95的结合。CD95L可以被MMP在茎部切割,也可被纤溶酶在SA部位切割,形成可溶性形式s-CD95L(图1)。s-CD95L与CD95结合不发挥凋亡信号。
 

图1. CD95及CD95L蛋白结构图示


1、CD95介导的细胞信号通路

 
图2. CD95介导的细胞信号通路


m-CD95L与CD95相互作用后,通过胞质内同型DD介导的相互作用募集通过同型DD介导的相互作用募集具死亡结构域的Fas相关蛋白(Fas-associated protein with death domain,FADD)。FADD通过死亡效应域(DED)介导的相互作用,招募蛋白酶caspase-8和caspase-10以及凋亡细胞FADD样IL-1β转换酶抑制蛋白(apoptosis cellular FADD like interleukin-1-β-converting enzyme-inhibitory protein ,c-FLIP)。这些蛋白质共同形成了死亡诱导信号复合物(DISC)(图2A)。


CD95也可诱导非凋亡信号通路。可以参与NF-κB和p38、ERK和JNK MAPK等非凋亡信号通路,促进细胞增殖、存活,迁移和细胞因子的产生。CD95介导的凋亡和非凋亡信号通路共享许多因子,如凋亡因子FADD和caspase-8,它们也是m-CD95 L刺激后NF-κB活化所必需的。Caspase-10和cFLIP似乎也参与了CD95介导的非凋亡信号通路的诱导。


另外,研究表明可溶性三聚体s-CD95 L与CD95的结合诱导形成一种替代信号复合物,从而导致细胞迁移,因此将其命名为运动诱导信号复合物(MISC)(图2B)。MISC的形成依赖于磷脂酶Cγ1(PLCγ1)向CD95膜近端胞内结构域(CID)的募集。所涉及的其他成分见图2B。
 

2、CD95/CD95L与免疫稳态


尽管CD95/CD95L对在生理和病理环境中发挥着多效性作用,它们的主要作用涉及适应性免疫反应的调节。在淋巴增生小鼠中存在CD95或者CD95L的突变。Lprcg 小鼠(lpr基因补体gld)在CD95-DD(n238v)内有一个突变,该突变影响FADD的募集和凋亡诱导。在小鼠中,全长CD95L被s-CD95L取代后,发现非凋亡配体可导致严重的狼疮样自身免疫紊乱并促进癌变。这些以淋巴结病变和脾肿大为特征的狼疮易感动物模型显示了CD95 L/CD95对在免疫稳态中的关键作用。与这些动物模型一致,人类CD95的一些突变是导致自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)Ia型(也称为ALPS-FAS)的病因。ALPS患者表现为慢性淋巴增生、淋巴结肿大和/或脾肿大和DNT细胞异常积聚。动物模型和ALPS患者证实了CD95在免疫稳态中的关键作用,并提示其非凋亡信号功能参与了炎症和肿瘤的发生。


3、癌症和CD95

 

CD95对肿瘤干细胞本身、周边免疫环境、增值、侵袭和转移具有调节作用。研究表明,通过阻断或下调Fas的表达,肿瘤的增殖、进展和侵袭受到损害。


Fas和TRAIL受体在肝细胞癌、肾癌和卵巢癌等多种癌症类型中的表达显著升高,这表明这些受体的表达对此类肿瘤有利。结肠癌、乳腺癌和肾癌细胞系中的CD95通过凋亡独立的程序诱导非CSC向CSCs的转化,并且使这些细胞对CD95介导的凋亡程序具有抵抗力。从分子的角度来看,CD95在干细胞中的作用与PI3K/Akt和MAPK通路的激活有关。此外,刺激癌细胞中的CD95可诱导I型干扰素(IFNα或IFNβ)的分泌,其与IFN I型受体(IFNAR1和IFNAR2)相互作用,并激活STAT1影响癌症预后。


覆盖新生血管的内皮细胞可能是CD95L的主要来源,肿瘤组织中内皮细胞表达的CD95L代表一种物理屏障,杀死CD8+T细胞,同时保留T调节(Treg)细胞,后者在肿瘤中的积聚可能会导致免疫抑制。


转移性疾病仍然是癌症患者死亡的主要原因,占癌症相关死亡人数的90%。越来越多的证据表明CD95是转移性扩散的关键调节因子。TRAF2与caspase-8一起可能参与CD95介导的迁移过程。TRAF2过表达在胰腺肿瘤细胞中触发了一个正反馈环,因为暴露于CD95L会激活NF-κB信号,而NF-κB信号又反过来促进了TRAF2在肿瘤细胞中的过度表达。在CD95 L存在下,过度表达TRAF2的胰腺肿瘤细胞可诱导分泌MMP2和MMP9、uPA和IL-8,这些因子参与侵袭过程。CD95的参与导致胞质Ca2+浓度的快速、局部和短暂的增加,负向控制CD95凋亡信号,并通过c-yes/PLCγ1/IP3/SOC通道/Ca2+/PI3K信号促进细胞迁移和转移。


由于Fas/CD95启动凋亡,参与免疫稳态,不仅在癌症中有作用,在其他免疫性疾病中如淋巴增生综合征、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等也发挥重要作用。


杭州联科生物技术股份有限公司,ELISA自主研发近十年,每月都有新品推出。十月新品除Fas/CD95外,还包括sL-Selectin、CXCL16、PD-L1。详细介绍将会陆续推出。
 

目录号 产品名称
70-EK2F01
70-EK285
70-EK2254
70-EK2261

本文主要摘自:

Guégan JP, Ginestier C, Charafe-Jauffret E, Ducret T, Quignard JF, Vacher P, Legembre P. CD95/Fas and metastatic disease: What does not kill you makes you stronger. Semin Cancer Biol. 2020, 60:121-131

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