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偷偷告诉你丨IL-1家族信号途径及功能

作者:池博专刊    发布日期:2020-11-30 09:00


一、IL-1家族配体、受体成员

白细胞介素-1(IL-1)家族细胞因子是先天免疫系统和适应性免疫系统中的关键信号分子,介导对多种刺激的炎症反应。家族配体成员有:IL-1α、IL-1β、 IL-1Ra、 IL-18、 IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、 IL-36Ra、 IL-37、 IL-38,共计11个。


根据受体,IL-1家族进一步分为四个亚家族(下面绿色方框):IL-1(IL-1α、IL-1β、 IL-1Ra)、IL-33、IL-36(IL-36α、IL-36β、IL-36γ、 IL-36Ra)和IL-18。IL-37和IL-38的作用模式还不完全清楚。其中蓝色菱形中的3个为拮抗体。


IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL33和IL-36γ、IL-18、IL-37和IL-38的高分辨率结构都已通过X射线晶体学或溶液态核磁共振NMR测定。这些家族成员都具有保守的β-三叶构象和由12个β-片组成的疏水核心。虽然这种高级结构在细胞因子中是保守的,但是它们的氨基酸序列一致性很低,例如IL-1α和IL-1β序列一致性只有25%。


受体成员有10个,除下面红圈里的9个,还有IL-R10(IL-1RAPL2, TIGIRR-1),其结构不清楚。
 


二、信号转导的调控


IL-1家族的所有成员都是极其有效的炎症调节剂。因此,它们的活性在多个层次上受到调控,包括基因转录、非活性形式的表达、受体分泌、受体结合等。几乎所有的IL-1家族的细胞因子都以前体形式生成,N端结构域长度从100多个氨基酸(IL-33)到单个氨基酸(IL-36Ra)不等。蛋白酶去除N端氨基酸,产生成熟形式蛋白。成熟形式分泌到细胞外,与各自的细胞表面受体结合并启动信号传导。在IL-1家族中,信号启动机制高度保守。


典型的信号途径是细胞因子与其第一受体以nM的亲和力结合,形成的复合物,产生新的结构表面,招募来第二受体,产生了三元复合物。第一受体和第二受体的外结构域通过单个跨膜螺旋,连接到细胞质中的Toll/interleukin1受体(TIR)结构域。三元复合物形成,细胞内两个受体的TIR结构域彼此靠近,通过募集胞浆髓样分化第一反应蛋白88(MyD88)激活IL-1R相关激酶4(IRAK4)、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6),最终激活核因子kB(NF-kB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。IL-37与IL-18Ra结合,随后招募SIGIRR,这不会触发MyD88的招募。IL-38主要与IL-36R结合,IL-37和IL-38通过抑制NF-kB和MAPK信号传导发挥抗炎作用。
 


图1. IL-1家族配体及其受体图示
 

在受体水平上,信号转导可由拮抗细胞因子调节。例如IL-1α和IL-1β的信号转导可由他们的拮抗体IL-Ra拮抗。IL-Ra与第一受体IL-RI结合,但随后不能与第二受体IL-1RAcP结合成三聚体复合物,从而起到阻止IL-1信号传导的作用。另一种调控方式是通过诱饵受体实现。例如IL-1α和IL-1β的诱饵受体IL-1RII,IL-33的诱饵受体可溶性ST2。IL-1RII胞内缺乏TIR结构域,而IL-33与可溶性ST2结合后也不能形成三聚体。IL-18与IL-18BP结合后,就不能与其受体结合,这样也阻止了信号转导。


IL-1信号转导中还有个现象就是配体和受体都不是一对一的,存在冗余现象。例如,第一受体IL-1RI结合IL-1α、IL-1β和IL-1Ra,而诱饵受体IL-1RII也能结合这3中细胞因子,尽管亲和力不同。四种IL-36细胞因子(激动剂IL-36α、IL-36β、IL-36γ和拮抗剂IL36Ra)都可结合其第一受体IL-36R。而受体IL-1RAcP,它是三种主要受体(IL-1RI、ST2、IL-36R),一种诱饵受体(IL-RII)和六种激动剂细胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ)的共受体。


三、细胞学功能


1. IL-1

IL-1是一种非常有效的炎症细胞因子,参与多种免疫反应,包括先天性免疫和适应性免疫。IL-1α前体基因在包括肾、肝、肺、内皮细胞、星形胶质细胞和胃肠道上皮细胞的细胞中组成性表达。与IL-1β不同,IL1α前体形式就很活跃,并通过IL-1RI诱导信号级联而起到报警素的作用。


与IL-1α不同,IL-1β在数量有限的细胞类型中表达,不活跃的IL-1β前体需要经过caspase-1裂解处理,才能成为IL-1信号转导的活性激动剂。而caspase-1又需要通过危险相关分子模式(DAMPs)激活。IL-1β在Toll样受体(TLR)通过病原体相关分子模式(PAMPs)或细胞因子信号转导后,由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞转录。IL-1β在自身存在时也以自身炎症诱导的形式转录。


2. IL-33
IL-33是一种核细胞因子,现在被明确定义为先天性和适应性免疫反应的关键组成部分。IL-33受体ST2先于IL-33被发现。ST2作为一种标记物用来区分Th2和Th1细胞,因为它在前者上有选择性地表达。后来,ST2/IL-1RAcP信号复合物被证明存在于第2组固有淋巴(ILC2)细胞、辅助和调节性T细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NKT细胞和NK细胞。因此,这种细胞因子有助于免疫防御寄生虫和病毒。IL-33在组织中组成性表达,其前体即有活性,被蛋白酶裂解可提高其效力。与IL-1β相反,IL-33在凋亡过程中被caspase-1裂解失活。它对先天性和适应性免疫防御起着至关重要的作用。IL-33在过敏性炎症中也起重要作用。


3. IL-36
IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-36Ra都缺乏N-末端分泌信号,它们的分泌机制不明。发现其N端必须经过精确处理才能与其同源受体产生更高亲和力后,IL-36细胞因子的更广泛的免疫作用开始被阐明。CD4+T细胞在激活后,可被IL-36激动剂细胞因子刺激以诱导IL-2的产生、增殖,并随后被极化以产生Th1反应。除了T细胞外,IL-36细胞因子也参与树突状细胞的调节。


4. IL-18

IL-18以其诱导IFN-γ的能力而闻名,并由巨噬细胞、上皮细胞(如角质形成细胞)和树突状细胞表达。IL-18必须由其23kDa的形式被caspase-1加工成18kDa的活性形式。IL-18的结构与其他IL-1家族成员细胞因子的结构极为相似。


IL-1家族成员作为重要的炎性调控因子,参与诸多病理过程。参与先天性免疫及获得性免疫过程。在自身免疫性疾病如系统性狼疮、硬皮病、银屑病,关节炎等疾病,在心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死、中风和其他,在过敏性反应如特应性皮炎、过敏性哮喘、鼻炎等,在系统退行性病变如阿尔兹海默、多发性硬化、视网膜退行性变,在代谢性疾病如糖尿病等诸多疾病中发挥作用。也是慢性病的公认靶点。
 

联科生物,成立于2002年,自主研发ELISA试剂盒及FCM相关产品超十八年。质控严格,质优价廉。目前已开发绝大多数白介素IL的ELISA试剂盒。欢迎垂询!
 

目录号 产品名称
70-EK101A
Human IL-1α ELISA Kit
70-EK1132
Human IL-1ra/IL-1F3 ELISA Kit
70-EK101B
Human IL-1β ELISA Kit
70-EK101BHS
Human IL-1β High Sensitivity ELISA Kit
70-EK102
Human IL-2 ELISA Kit
70-EK102HS
Human IL-2 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK103
Human IL-3 ELISA Kit
70-EK104
Human IL-4 ELISA Kit
70-EK104HS
Human IL-4 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK105
Human IL-5 ELISA Kit
70-EK106
Human IL-6 ELISA Kit
70-EK106HS
Human IL-6 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK1153
Human IL-6 Rα ELISA Kit
70-EK107
Human IL-7 ELISA Kit
70-EK108
Human IL-8 ELISA Kit
70-EK108HS
Human IL-8 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK109
Human IL-9 ELISA Kit
70-EK109HS
Human IL-9 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK110/2
Human IL-10 ELISA Kit
70-EK110HS
Human IL-10 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK111
Human IL-11 ELISA Kit
70-EK1183
Human IL-12/IL-23 p40 ELISA Kit
70-EK112
Human IL-12p70 ELISA Kit
70-EK112HS
Human IL-12p70 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK113
Human IL-13 ELISA Kit
70-EK115
Human IL-15 ELISA Kit
70-EK116
Human IL-16 ELISA Kit
70-EK117/2
Human IL-17A ELISA Kit
70-EK117HS
Human IL-17A High Sensitivity ELISA Kit
70-EK1177
Human IL-17AF ELISA Kit
70-EK1179
Human IL-17E/IL-25 ELISA Kit
70-EK1196
Human IL-17F ELISA Kit
70-EK118
Human IL-18 ELISA Kit
70-EK120
Human IL-20 ELISA Kit
70-EK121
Human IL-21 ELISA Kit
70-EK121HS
Human IL-21 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK122
Human IL-22 ELISA Kit
70-EK122HS
Human IL-22 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK123
Human IL-23 ELISA Kit
70-EK127
Human IL-27 ELISA Kit
70-EK129
Human IL-29 ELISA Kit
70-EK129HS
Human IL-29 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK131
Human IL-31 ELISA Kit
70-EK133
Human IL-33 ELISA Kit
70-EK133HS
Human IL-33 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK135
Human IL-35 ELISA Kit
70-EK2132
Mouse IL-1ra/IL-1F3 ELISA Kit
70-EK201A/2
Mouse IL-1α ELISA Kit
70-EK201B/3
Mouse IL-1β ELISA Kit
70-EK201BHS
Mouse IL-1β High Sensitivity ELISA Kit
70-EK2195/2
Mouse IL-1β Pro-form ELISA Kit
70-EK202/2
Mouse IL-2 ELISA Kit
70-EK202HS
Mouse IL-2 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK203
Mouse IL-3 ELISA Kit
70-EK204/2
Mouse IL-4 ELISA Kit
70-EK204HS
Mouse IL-4 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK205
Mouse IL-5 ELISA Kit
70-EK205HS
Mouse IL-5 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK206/2
Mouse IL-6 ELISA Kit
70-EK206HS
Mouse IL-6 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK207/2
Mouse IL-7 ELISA Kit
70-EK209/2
Mouse IL-9 ELISA Kit
70-EK210/2
Mouse IL-10 ELISA Kit
70-EK2183/2
Mouse IL-12/IL-23p40 ELISA Kit
70-EK212/2
Mouse IL-12p70 ELISA Kit
70-EK212HS
Mouse IL-12p70 High Sensitivity ELISA Kit
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Mouse IL-13 ELISA Kit
70-EK215R/2
Mouse IL-15/IL-15R Complex ELISA Kit
70-EK216
Mouse IL-16 ELISA Kit
70-EK217/2
Mouse IL-17A ELISA Kit
70-EK217HS
Mouse IL-17A High Sensitivity ELISA Kit
70-EK2177/2
Mouse IL-17AF ELISA Kit
70-EK2179/2
Mouse IL-17E/IL-25 ELISA Kit
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Mouse IL-17F ELISA Kit
70-EK218
Mouse IL-18 ELISA Kit
70-EK220
Mouse IL-20 ELISA Kit
70-EK221/2
Mouse IL-21 ELISA Kit
70-EK222/2
Mouse IL-22 ELISA Kit
70-EK222HS
Mouse IL-22 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK223
Mouse IL-23 ELISA Kit
70-EK227
Mouse IL-27 ELISA Kit
70-EK233/2
Mouse IL-33 ELISA Kit
70-EK233HS
Mouse IL-33 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK301A/2
Rat IL-1α ELISA Kit
70-EK301B/3
Rat IL-1β ELISA Kit
70-EK301BHS
Rat IL-1β High Sensitivity ELISA Kit
70-EK302/2
Rat IL-2 ELISA Kit
70-EK302HS
Rat IL-2 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK304/2
Rat IL-4 ELISA Kit
70-EK304HS
Rat IL-4 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK306/3
Rat IL-6 ELISA Kit
70-EK306HS
Rat IL-6 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK310/2
Rat IL-10 ELISA Kit
70-EK310HS
Rat IL-10 High Sensitivity ELISA Kit
70-EK317/3
Rat IL-17A ELISA Kit
70-EK317HS
Rat IL-17A High Sensitivity ELISA Kit
 

主要参考文献:

● Fields JK, Günther S, Sundberg EJ. Structural Basis of IL-1 Family Cytokine Signaling. Front Immunol. 2019, 10:1412.

● Xu D, Mu R, Wei X. The Roles of IL-1 Family Cytokines in the Pathogenesis of Systemic Sclerosis. Front Immunol. 2019, 10:2025

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