ELISA系列 | VEGF超家族

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作者:池博专刊 发布日期:2021-02-03 09:00

血管内皮生长因子VEGF家族成员是分泌的二聚体糖蛋白,大约40kda,是具有重要促血管生成活性的生长因子,对内皮细胞具有促有丝分裂、抗凋亡、增加血管通透性、促进细胞迁移等作用,它积极参与调节正常和病理性血管生成过程。

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目录号 产品名称
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EK1112HS Human PIGF High Sensitivity ELISA Kit
EK183 Human VEGF ELISA Kit
EK1154 Human VEGF-C ELISA Kit
EK1140 Human VEGF-D ELISA Kit
EK1117 Human VEGF R1/Flt-1 ELISA Kit
EK1159 Human VEGF R2/KDR ELISA Kit
EK1197 Human VEGF R3/Flt-4 ELISA Kit
EK283/2 Mouse VEGF ELISA Kit
EK2159 Mouse VEGF R2/FIK-1 ELISA Kit
EK383/2 Rat VEGF ELISA Kit
EK383HS Rat VEGF High Sensitivity ELISA Kit

01 VEGF家族成员及受体

在人类中,血管内皮生长因子VEGF超家族由几个成员组成:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PlGF(planta growth factor,胎盘生长因子)(图1)。促动素1(prokineticin 1)又称内分泌腺源性血管内皮生长因子(EG-VEGF),虽以VEGF命名,却不属于VEGF超家族。

VEGF-A(VEGF)基因由8个外显子组成,选择性剪接产生10种以上亚型。主要异构体VEGF-A165,缺少外显子6编码的残基。所有的异构体都有外显子1-5编码的区域。外显子6和7(在某些异构体中缺失)可能是导致肝素亲和力不同的区域,外显子8(存在于所有异构体中)确保内皮细胞增殖。VEGF-A是血管生成最重要、最有效的刺激因子。VEGF不仅由内皮细胞分泌,也由其他细胞分泌,响应缺氧刺激。它在心肌成纤维细胞中表达,提示其在梗死后组织修复和重塑中的意义。

VEGF-B也发现有2种剪接形式:VEGF-B167 和VEGF-B186,VEGF-B167是常见亚型。在胚胎早期表达;在成人中,它存在于各种组织中,主要在心肌、骨骼肌和胰腺中。

VEGF-C在胚胎组织中大量表达,在成人中,它在心脏、卵巢、胎盘、肠、甲状腺等部位表达。

VEGF-D具有与VEGF-C相似的特性,在淋巴管生成中也起中心作用,但在血管生成中不起重要作用。在胚胎中,它在肺中含量很高,参与淋巴管的发育;在成人中,它存在于心脏、肺、骨骼肌、小肠。

PlGF(planta growth factor,胎盘生长因子)也是VEGF家族的一种生长因子,最早在人类胎盘组织中发现,它与滋养层生长和分化、滋养层侵袭和胚泡植入有关。也存在选择性剪切,产生4种不同的亚型:PlGF-1(PlGF131)、PlGF-2(PlGF152)、PlGF-3(PlGF203)和PlGF-4(PlGF224)。它没有直接的促有丝分裂作用,不增加血管通透性。

图1. VEGF家族及受体成员

VEGF家族成员通过与三个酪氨酸激酶型受体VEGF受体(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)(图1)和两个称为Neuropilins(NP-1、NP-2)的共同受体相互作用发挥作用(表1)。VEGFA、B和PLGF与VEGFR1结合,VEGFA和E与VEGFR2结合,VEGFC和D与VEGFR3结合(图1)。VEGF家族成员和受体的不同组合介导组织特异性效应。VEGFR-1和VEGFR-2主要表达于血管内皮细胞,VEGFR-3主要表达于淋巴管内皮细胞。VEGFR-2的促血管生成活性和酪氨酸激酶活性比VEGFR-1强。内皮细胞也表达共受体,如NP-1和NP-2,它们调节酪氨酸激酶受体的活性。

VEGFR1表达两种形式的mRNA:一种是含有酪氨酸激酶的全长VEGFR1/Flt-1受体;另一种是仅携带配体结合区的可溶性形式(sFlt-1/sVEGFR1),通过捕获其配体VEGF-A、PlGF和VEGF-B发挥诱饵受体的功能。因此,VEGFR1依赖的炎症和非炎症反应也受全长和可溶性VEGFR1基因表达平衡的调控。sVEGFR-1可以作为配体的竞争性抑制剂,作为一种可能的生物标志物,在癌症和其他疾病如子痫前期中发挥重要作用。可溶性VEGFR2也在小鼠和人内皮细胞培养基中发现,可能来源于可变剪切或者蛋白水解。在人类中,VEGFR3也存在2个转录本。其中较短的转录本编码一种缺乏C末端65个氨基酸的蛋白质。这两种异构体的生物活性也不同。

三种血管内皮生长因子受体(VEGFRs)在发育过程中和成人体内调节血管内皮细胞、造血细胞和淋巴管内皮细胞的功能。其中许多过程需要平衡的VEGFR信号,这涉及多个VEGFR。

表1. VEGFs受体、共受体及功能

02 VEGF家族参与的生理病理过程

VEGF-A 在新血管的生长和成熟早期具有重要的限速作用。VEGF缺失小鼠在胚胎组织中表现出血管缺陷和胚胎致死性。VEGF-A还会引起细胞增殖、凋亡抑制、血管通透性增加、血管扩张、炎症细胞向损伤部位募集等。VEGF-A也可能促进绒毛外滋养细胞的迁移和侵袭。在子痫前期和IUGR患者中,胎盘表达和血清VEGF和PIGF水平较低。

VEGF-B 在血管生成中的作用并不重要,VEGF-B–/–纯合子小鼠在出生时可以存活,只有中度心血管系统缺陷。目前,人们认为,在成人中,VEGF-B更多地参与某些细胞类型的存活,例如:平滑肌细胞、内皮细胞、周细胞、神经元(脊髓、皮层或视网膜的运动神经元)、心肌细胞,而不是血管生成。几项实验表明,阻断小鼠大脑中动脉后再给予VEGF-B,可抑制皮层神经元凋亡,并使脑梗死面积缩小。

VEGF-C 对VEGFR-3有很高的亲和力,VEGFR-3在内皮淋巴细胞上表达,促进淋巴管生成。在纯合VEGF-C–/–小鼠中,淋巴管的发育自初始阶段起就发生了改变,其结果是组织中的间质液积聚,有时可能致命。VEGF-C的过度表达与淋巴管网络发育良好相关,人VEGF-C(phVEGF-C)的基因转移可能代表淋巴水肿患者的一种新的治疗策略。

VEGF-D 具有与VEGF-C相似的特性,在淋巴管生成中也起着中心作用,但不是血管生成中的重要因子。在成人中,它存在于心脏、肺、骨骼肌、小肠。它与VEGFR-3和NP-2有亲和力。VEGF-D基因失活只会导致淋巴循环中度萎缩,而没有其他显著变化。

PIGF 与滋养层生长和分化、滋养层侵袭和胚泡植入有关。PlGF在胚胎血管生成中不起重要作用,而是通过与VEGF-A的协同作用干预病理性血管生成(缺血、炎症、癌症)。

VEGFs-VEGFR 系统与血管生成和淋巴管生成密切相关。VEGFR2具有很强的酪氨酸激酶活性,因此,主要和直接的血管生成信号是由VEGFR2产生的。VEGFR3在淋巴管内皮细胞中特异表达,产生淋巴管生成的主要信号。VEGFR1在巨噬细胞系细胞(如单核细胞)的膜上表达良好,为这些细胞的迁移和细胞因子/趋化因子的产生传递重要信号。这种VEGFR1巨噬细胞轴刺激各种组织中非炎症和炎症反应,参与如肿瘤生长、肿瘤转移、淋巴管生成、关节炎和动脉粥样硬化等过程。另外,对骨髓重建和伤口愈合等生理恢复系统也很重要。

摘自以下文献:

● Melincovici CS, Bo?ca AB, ?u?man S, M?rginean M, Mihu C, Istrate M, Moldovan IM, Roman AL, Mihu CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol. 2018;59(2):455-467.

●Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signaling - in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006 May;7(5):359-71