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前沿速递 |同时重编程肿瘤和外泌体PD-L1助力癌症免疫治疗

作者:小科    发布日期:2021-11-03 09:00


程序性死亡-1配体(PD-L1)在肿瘤发展中起关键作用。细胞表面的PD-L1直接与肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)上的程序性死亡-1 (PD-1)相互作用,从而抑制它们的抗肿瘤活性。但是,干扰抑制的免疫检查点疗法在临床病例中的治疗效果有限。目前针对基于PD - L1的疗法局限于肿瘤部位的局部调控,忽视了全身免疫抑制因素。PD-L1也存在于肿瘤细胞的外泌体表面,可与外泌体一起在全身游走,结合T细胞,从而导致免疫抑制。显然,免疫检查点疗法的疗效依赖于同时降低肿瘤PD-L1和循环外泌体PD-L1的表达水平。然而,目前还没有一种能够同时重编程肿瘤和外泌体PD-L1的技术。
 

图片来源:文章


近日,山东大学齐鲁医学部团队在期刊ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS上发表了题为:A Checkpoint-Regulatable Immune Niche Created by Injectable Hydrogel for Tumor Therapy的研究论文(IF=18.801,工程技术1区)。报道了一种可重编程肿瘤PD-L1和循环外泌体PD-L1的注射水凝胶,提供了一种全新的免疫检查点调控的癌症免疫疗法。
 


首先,研究团队利用肿瘤膜蛋白的胺基与OSA的醛基之间的希夫碱键,制备了OSA修饰的肿瘤细胞膜囊泡凝胶剂,命名为O-TMV,并将DIR标记的O-TMV溶液注入肿瘤部位。然后,制备了具有DMA和ROSCO的O-TMV溶液在Ca2+存在下生成的O-TMV@DR水凝胶。SEM图像显示O-TMV@DR水凝胶与O-TMV水凝胶具有相似的多孔结构,是一种可注射的载药水凝胶。


图1


接下来,研究团队进行了O-TMV@DR水凝胶对肿瘤细胞的抑制作用测定。他们发现O-TMV@DR水凝胶不仅能降低肿瘤细胞表面的PD-L1,还通过直接抑制外泌体分泌和调节外泌体PD-L1表达来降低外泌体PD-L1,为PD-L1介导的免疫逃逸提供了全面调控。


为了进一步评估O-TMV@DR水凝胶作为药物载体的潜力,研究团队用水溶性荧光染料IR820负载O-TMV水凝胶(O-TMV@IR820)在B16f10荷瘤小鼠中确定肿瘤体内药物释放行为。结果表明:O-TMV水凝胶具有良好的持久释放性能,可用于持久治疗;由于游离药物清除半衰期短,游离DMA和ROSCO对肿瘤抑制作用不大;O-TMV@DR水凝胶的系统副作用极小。



图2 各组小鼠肿瘤重量及抑制率


进一步地,他们研究了O-TMV@DR水凝胶的体内免疫反应。首先,团队人员测定不同处理后PD-L1在体内的表达水平。结果显示:O-TMV@DR水凝胶不仅在治疗的原发肿瘤部位产生局部免疫效应,而且在未治疗的体外肿瘤中也引发了免疫反应。为了验证这种水凝胶是否引起了广泛的全身免疫反应,研究团队检测了各组小鼠脾脏细胞内CTL水平。结果显示:经O-TMV@DR治疗后,脾脏CTL数以各组最高,为NS组的2.5倍;血清中IFN-γ、TNF-α和IL-2的水平含量上升明显。说明O-TMV@DR水凝胶的协同治疗引发了强烈的全身免疫反应,有效抑制肿瘤发展。
 

图3 各组血清中相关因子浓度

 

最后,研究团队构建转移模型,探究O-TMV@DR水凝胶的体内转移抑制作用。结果显示,O-TMV@DR水凝胶治疗组明显抑制了肿瘤向肺转移的趋势且小鼠的生存期明显延长。给予荷瘤小鼠不同的治疗,于注射治疗后第12天切除残余肿瘤,评价O-TMV@DR水凝胶激活记忆T细胞的效果。结果显示,与NS组比较,O-TMV@DR水凝胶处理小鼠TEM比例明显增加,TCM比例降低,表明O-TMV@DR水凝胶可激发有效的免疫记忆。他们在肿瘤切除后用lucB16f10细胞再次刺激小鼠,观察到O-TMV@DR水凝胶协同治疗可有效抑制肺转移,延长小鼠生存期,治疗效果持久。

图3 小鼠肿瘤生长的体内生物发光成像


总之,研究团队设计了一种基于肿瘤膜囊泡的可注射水凝胶,可促进基于PD-L1的免疫检查点治疗。O-TMV@DR水凝胶实现了肿瘤PD-L1和循环外泌体PD-L1的同时调控,通过破坏PD-L1的免疫抑制显示出强大的肿瘤转移抑制作用及促进免疫记忆形成。该研究为基于PD-L1的免疫检查点治疗提供了概念上的创新策略。
 


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相关产品2021年高分文献引用:

1. Pan P, Shen M, Yu Z, et al. SARS-CoV-2 N protein promotes NLRP3 inflammasome activation to induce hyperinflammation. Nature communications, 2021, 12(1): 4664. (IF:14.919)

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3. Yin Y, Li X, et al. In Situ Transforming RNA Nanovaccines from Polyethylenimine Functionalized Graphene Oxide Hydrogel for Durable Cancer Immunotherapy. Nano Letters, 2021, 21(5): 2224-2231 (IF:11.238)

4. Mengshi Jiang, Bing Qin, Lihua luo, et al.A clinically acceptable strategy for sensitizing anti-PD-1 treatment by hypoxia relief[J]. Journal of Controlled Release, 2021,335(10): 408-419 (IF:8.62)

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