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8分文献 | 肝肿瘤HCC细胞凋亡的新靶点

作者:小科    发布日期:2021-10-20 09:00


肝肿瘤(Hepatocellular carcinoma, HCC)是世界范围内一种常见的恶性肿瘤,也是我国第四大恶性肿瘤。该病的早期患者在经过适当治疗后,5年存活率在在60% - 80%之间。然而,对于一些晚期患者而言,手术或者局部治疗是不够的,需要全身治疗。由于肝癌对化疗的反应程度较低,靶向治疗可能是一个更好的选择,但耐药性仍然是一个大问题。


索拉非尼(sorafenib)是多种激酶的抑制剂,包括VEGFR1、2和3、PDGFRβ、c-Kit和RET2,靶向血管生成和肿瘤发生途径。索拉非尼作为HCC的首个靶向治疗药物,在临床应用已超过10年。尽管其疗效显著,但在初期治疗后很快出现耐药性,其机制仍不清楚。研究表明,microRNAs (miRNAs)可能在这种耐药性中扮演着重要角色。


近日,浙江大学医学院附属邵逸夫医院团队在期刊Cell Death & Disease上发表了题为miR-486-3p mediates hepatocellular carcinoma sorafenib resistance by targeting FGFR4 and EGFR的研究论文。

这项研究表明,miR-486-3p通过调节FGFR4和EGFR的表达,影响肿瘤细胞对索拉非尼的耐药性。这可能会为索拉非尼联合治疗HCC提供了潜在的治疗靶点。

 

研 究 方 法 及 结 果


1.初步探索肝肿瘤细胞对索拉非尼耐药性的机制

研究团队建立了3种具有索拉非尼耐药性的细胞株,即SK-Hep- SR, HepG2-SR以及Huh7-SR。3种耐药细胞株在索拉非尼环境下的细胞活力均高于亲本细胞(图1-1)。
 

图 1 - 1


选取耐药细胞株Huh7-SR及其亲本细胞株Huh7-WT进行miRNA测序分析,以鉴定可能参与耐药性发展过程的候选miRNA。结果表明,两组之间有26种miRNA存在表达差异(图1-2)。其中,Huh7-SR细胞中miR-671-3p、miR-378a-5p、miR-328-3p、miR-486-3p和miR-378a-3p的5种miRNA显著降低(图1-3)。在另外两种耐药细胞株中也存在相同情况。

图 1 – 2 图 1 – 3


为了确定这些miRNA的生物学功能,研究团队用miRNA模拟物转染3种肝癌耐药细胞株,并分别分析了它们对索拉非尼的反应。CCK8实验表明,miR-486-3p模拟物可以一致地增强3种耐药细胞株对索拉非尼的敏感性(图1-4)。
 

图 1 – 4


在肝癌数据库中,miR-486-3p水平较高的患者总生存期和无病生存期均较好,而低水平的miR- 486-3p可能与较差的治疗反应有关。


研究团队进一步检测了40例患者的样本中miR-486-3p的水平,发现肿瘤组织中miR-486-3p水平低于相邻正常组织,这说明miR-486-3p在肿瘤发生中也具有重要作用(图1-5)。


实验的结果表明,miR-486-3p与肝肿瘤细胞的耐药性有重要关系。
 


图 1 – 5

 

2. miR-486-3p可以使肝肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性增强

研究团队通过体外实验,发现通过转染提高miR-486-3p水平可以诱导肝肿瘤细胞的凋亡,通过FACS分析(图2-1)、细胞形态学改变(图2-2)和TUNEL分析(图2-3)可观察到这一点。
 


(图2-1)

 

(图2-2) (图2-3)


这些数据证实了miR-486-3p可通过诱导凋亡提高耐药肝肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性。后续的实验中,研究团队又通过CRISPR/Cas9技术建立了miR-486-3p敲除细胞株,该细胞株中miR-486-3p表达水平进一步降低,其凋亡水平相应地进一步降低。而当miR-486-3p水平升高时,该细胞株的凋亡水平相应地升高。


实验表明,miR-486-3p可诱导耐药肝肿瘤细胞凋亡,而降低其表达水平可增强细胞对索拉非尼的耐药性。


3. miR-486-3p通过靶向FGFR4和EGFR参与索拉非尼耐药

为了研究miR-486-3p影响肝肿瘤细胞对索拉非尼耐药性详细的分子机制,研究团队利用MiRWALK2.0预测了miR-486-3p的潜在靶点并进行分析。结果显示,FGFR4基因与EGFR基因在索拉非尼耐药肝肿瘤细胞中的mRNA、蛋白表达水平均显著升高(图3-1)。提高miR-486-3p则能够降低二者的表达水平(图3-2)。
 


(图3-1)

 

(图3-2)


通过实验研究团队证明miR-486-3p主要通过靶向FGFR4和EGFR来影响肝肿瘤细胞对索拉非尼的耐药性。


通过后续的实验研究团队在体内和体外均证明了miR-486-3p通过靶向FGFR4基因和EGFR基因的3’UTR来抑制其编码蛋白的表达,并诱导索拉非尼耐药肝肿瘤细胞的凋亡。


本研究发现miR-486-3p是一种关键的索拉非尼耐药介质,其通过调控FGFR4和EGFR的表达来影响肝肿瘤细胞对索拉非尼的耐药性。本研究也为HCC治疗提供了一个潜在的靶点。

 


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