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“内外兼修”的细胞凋亡

作者:小科    发布日期:2021-11-15 10:00


细胞凋亡apoptosis是机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下,通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡(programmed cell death)。


细胞凋亡是一种基本生物学现象,不仅可以去除生物体中不重要的细胞和组织,确保生物体正常生长和发育,还能破坏被病毒感染以及DNA受损的细胞,减小它们对生物体的损害。细胞凋亡在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用,具有重要的生物学意义。
 


细胞凋亡异常与很多疾病相关。一般认为,人在感染HIV后,CD4+ T淋巴细胞绝对数显著减少,主要是细胞凋亡增多造成的。这不仅阐明了人在感染HIV后CD4+T细胞减少的主要原因,同时也为艾滋病的治疗研究指明了一个重要方向。阿尔茨海默病是一种不可逆的退行性神经疾病,其发生的重要原因是神经细胞凋亡的异常增加。相反,肿瘤的发生则与细胞凋亡受阻相关。癌基因中有一大类属于生长因子家族,也有一大类属于生长因子受体家族,这些基因的激活与表达,直接刺激了肿瘤细胞的生长,这些癌基因及其表达产物也是细胞凋亡的重要调节因子。许多种类的癌基因表达以后,即阻断了肿瘤细胞的凋亡过程,使肿瘤细胞数目增加。


诱导细胞凋亡的途径

• 外源性途径-通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶Caspase
 


• 内源性途径-通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活Caspase
 


Caspase属于半胱氨酸蛋白酶,是引起细胞凋亡的关键酶,一旦被信号途径激活,能将细胞内的蛋白质降解,使细胞不可逆的走向死亡。它们有以下特点:

• 酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性。

• 总是在天冬氨酸(Asp, D)之后切断底物,所以命名为Caspase(cysteine aspartate-specific protease)。

• 都是由两大、两小亚基组成的异四聚体,大、小亚基由同一基因编码,前体被切割后产生两个活性亚基。


最早发现人类中与线虫CED-3同源的基因是ICE,即白介素-1β转换酶(Interleukin-1β-converting enzyme)基因,因该酶能将白介素前体切割为活性分子,故得此名。通过cDNA杂交和查找基因组数据库,在人类细胞中已发现11个ICE同源物,根据同源性多寡可分为2个亚族:

ICE亚族

包括Capsase-1,Caspase-4,Caspase-5和Caspase-13,参与炎症反应。

CED-3家族
包括Capsase-2,Caspase-3,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-8,Caspase-9和Caspase-10,参与细胞凋亡。此家族根据在细胞凋亡中所处位置及功能,又分为两类:一类为执行者(executioner 或 effector),如Caspase-3、6、7,它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白,引起凋亡,但不能通过自催化(autocatalytic)或自剪接的方式激活;另一类为启动者(initiator),如Caspase-8、9,受到信号后,能通过自剪接而激活,然后引起Caspase级联反应,如Caspase-8可依次激活Caspase-3、6、7。


细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放,作为凋亡诱导因子,细胞色素c能与Apaf-1、Caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡体(apoptosome),然后召集并激活Caspase-3,进而引发Caspases级联反应,导致细胞凋亡。
 


目前普遍认为细胞色素是通过线粒体PT孔(permeability transition pore)或Bcl-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。线粒体PT孔主要由位于内膜的腺苷转位因子(Adenine nucleotide translocator,ANT)和位于外膜的电压依赖性阴离子通道(Voltage dependent anion channel,VDAC)等蛋白所组成,PT孔开放会引起线粒体跨膜电位下降和细胞色素c释放。Bcl-2家族蛋白对于PT孔的开放和关闭起关键的调节作用,促凋亡蛋白Bax等可以通过与ANT或VDAC的结合介导PT孔的开放,而抗凋亡类蛋白如Bcl-2、Bcl-xL等则可竞争性地与ANT结合,或者直接阻止Bax与ANT、VDAC的结合来发挥其抗凋亡效应。


Bcl-2家族的结构和能形成离子通道的一些毒素(如大肠杆菌毒素)非常相似。插入膜结构中形成较大的通道,允许细胞色素c等蛋白质通过,这可能是细胞色素c释放的另一个途径。



线虫中CED-3基因和CED-4基因的缺失突变可抑制所有发育阶段的细胞死亡。在哺乳动物中,尽管Apaf-1基因缺失的小鼠没有Caspase活化,但除了神经细胞过多外,大多数器官发育是正常的。近年来的研究发现随细胞色素c释放的蛋白还有Smac(second mitochondria-derived activator of caspase)、凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor,AIF)和核酸内切酶G(Endo G)。Smac能通过N端的几个氨基酸与IAPs(凋亡抑制蛋白)的BIR结构域结合,从而解除IAP对Caspase的抑制;AIF则引起核固缩和染色质断裂;EndoG可以使DNA片段化。可见即使在Caspase不参与的情况下,由线粒体途径仍可引起细胞凋亡。


在对Fas应答的细胞中,一型细胞(TypeI),如胸腺细胞,其Caspase-8有足够的活性,被Fas活化后导致细胞凋亡,在这类细胞中高表达Bcl-2不能抑制Fas诱导的细胞凋亡。在二型细胞(typeII),如肝细胞中,Fas介导的Caspase-8活化不能达到足够的水平,因此这类细胞中的凋亡信号需要借助凋亡的线粒体途径来放大。活化的Caspase-8将胞质中的Bid剪切,形成活性分子tBid(truncated Bid),tBid进入线粒体,导致细胞色素c释放,使凋亡信号放大。
 


联科生物拥有多种自主研发的细胞凋亡检测试剂盒(用于ELISA或流式检测),规格多样,品质优秀,价格实惠。
部分细胞凋亡检测试剂盒如下表所示,了解更多产品及详细信息请联系客服~

 

 

名称
货号
规格
Human PD-1 ELISA Kit
96T、48T
Human TWEAK ELISA Kit
96T、48T
Human TRAIL/TNFSF10 ELISA Kit
96T、48T
Mouse TRAIL/TNFSF10 ELISA Kit
96T、48T
Annexin V-FITC/PI apoptosis kit
(适用于除C6以外的流式细胞仪)
100T、60T、30T
Annexin V-APC/7-AAD apoptosis kit
100T、60T、30T
Annexin V-PE/7-AAD apoptosis kit
100T、60T、30T
Annexin V-APC/PI apoptosis kit
100T、60T、30T
Annexin V-FITC/PI apoptosis kit(C6专用)
100T、60T、30T
Annexin V-APC/PI apoptosis kit(适用贴壁细胞)
100T、60T、30T
Caspase 3 活性检测试剂盒
100T
Caspase 3 活性检测试剂盒
20T
Caspase 8 活性检测试剂盒
100T
Caspase 8 活性检测试剂盒
20T
Caspase 9 活性检测试剂盒
100T
Caspase 9 活性检测试剂盒
20T
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