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作者：池博专刊 发布日期：2021-04-20 08:39
在另一篇文章中我们介绍了主要的免疫检查点成员。本文简单介绍下各个配体受体组合的功能。 1、PD1和PD-L1/PD-L2PD-1主要表达于活化的T细胞、NK细胞、B细胞和某些髓系细胞。当激活时，PD-1发出信号，负向调节免疫反应。PD-1有两种已知的配体：PD-L1和PD-L2。PD-L1在多种免疫细胞类型上表达，包括T细胞、B细胞、DC和多种肿瘤细胞；而PD-L2在DC和巨噬细胞上由IL-4、LPS和INF-γ诱导表达。PD-1通过抑制T细胞活化和下调免疫应答，在降低自身免疫和促进自身免疫耐受中发挥重要作用。PD-1诱导的抑制作用是通过促进淋巴结抗原特异性T细胞的凋亡，同时减少Tregs的凋亡来实现的。研究表明，肿瘤利用PD-1信号来逃避免疫检测，FDA批准使用PD-1信号阻断剂进行免疫治疗以诱导抗肿瘤反应，突显了PD-1信号的重要性。 2、CD28和CD80(B7-1)/CD86(B7-2) CD28是唯一在幼稚T细胞上组成性表达的B7受体，并提供T细胞活化和存活所需的共刺激信号，配体B7-1（CD80）和B7-2（CD86）。Toll样受体配体激活时，B7-1在APCs中表达上调，而B7-2在APCs上呈组成性表达。CD28与其配体的相互作用参与T细胞活化、刺激细胞增殖和细胞因子产生以及促进T细胞存活。 3、CTLA-4和CD80(B7-1)/CD86(B7-2) 在T细胞活化和T细胞表面CD28连接后，CTLA-4表达迅速上调。它也在调节性T细胞（Tregs）和一些非T细胞（正常和恶性）上表达。CTLA-4和CD28具有相同的B7家族配体B7-1和B7-2，然而，CTLA-4的亲和力比CD28高20-100倍。与配体结合后抑制细胞增殖、细胞因子产生和细胞周期进程。CTLA-4与CD28竞争B7-1/B7-2配体，从而阻断CD28共刺激信号。FDA已经批准了一种基于阻断CTLA-4抑制作用的免疫疗法。 4、ICOS和ICOSL ICOS在活化的T细胞上表达，而其配体ICOSL在APCs如B细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞（DC）上表达。ICOS与ICOSL的相互作用介导T细胞活化和增殖，参与T细胞依赖性B细胞活化和Th细胞分化。 5、？和B7-H3 B7-H3是一种表达于肿瘤细胞、抗原递呈细胞、自然杀伤细胞、肿瘤内皮细胞表面的跨膜蛋白，也可存在于细胞内外的囊泡中。此外，B7-H3可能作为循环可溶性异构体存在于血清和其他体液中。B7-H3在多种肿瘤类型中过度表达，与预后不良相关。B7-H3是一种很有前途的抗癌免疫治疗靶点，也是一种潜在的生物标志物。除了具有免疫调节作用外，B7-H3还具有增强细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成、转移能力和抗肿瘤耐药性的内在致瘤活性。B7-H3还被发现调节关键代谢酶，促进癌细胞的高糖酵解能力。B7-H3受体还没有被鉴定出来，对B7-H3功能的分子机制知之甚少。 6、？和B7-H4 B7-H4是属于B7共刺激蛋白家族的单通道Ⅲ型膜蛋白。这些蛋白在抗原呈递细胞表面表达，并与T淋巴细胞上的配体相互作用。它们提供调节T细胞反应的共刺激信号。还检测到一种可溶形式的B7-H4。B7-H4通过抑制T细胞活化、增殖、细胞因子产生和细胞毒性的发展，负调节T细胞介导的免疫应答。当B7-H4在肿瘤巨噬细胞表面表达时，与调节性T细胞（Treg）一起在抑制肿瘤相关抗原特异性T细胞免疫中发挥重要作用。B7-H4也参与促进上皮细胞转化。该膜蛋白可被IL-6和IL-10上调，被CSF2/GM-CSF和IL-4抑制。其受体未知。 7、？和VISTA(B7-H5) VISTA，即B7-H5，又称PD-1H，是一种抑制T细胞反应的免疫调节受体。它在CD11b髓样细胞（如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）上组成性地高表达，在人和小鼠的原始CD4和CD8 T细胞和Treg上以较低水平表达。在抗原呈递细胞上表达时抑制CD4+和CD8+T细胞活化。其细胞质尾部结构域包含两个潜在的蛋白激酶C结合位点以及脯氨酸残基，它们可以作为对接位点发挥作用，这表明VISTA可能同时作为受体和配体发挥作用。 8、NKp30？和B7-H6(NCR3LG1) B7-H6属于B7家族共刺激分子，对免疫应答有微调作用。研究发现在稳定状态下，48个正常组织中未发现B7-H6 mRNA，而人类原发性淋巴瘤、白血病、卵巢癌、脑肿瘤、乳腺癌、肾细胞癌和各种肉瘤的一些亚群可能表达大量B7-H6。在Toll样受体配体或促炎细胞因子（如IL-1β和TNFα）的刺激下，B7-H6可在CD14+CD16+促炎单核细胞和中性粒细胞表面被诱导。其可能配体是表达于NK细胞的NKp30。 9、TMIGD2(CD28H)和 B7-H7 CD28H（CD28同源物）表达广泛，主要由上皮细胞和内皮细胞表达，也在淋巴器官和外周血单个核细胞中表达，如NK细胞和CD3+T细胞。其配体B7-H7在B细胞、树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞中高度表达，但在T细胞中不表达。CD28H与B7-H7的相互作用在TCR介导的活化中选择性地共同刺激人T细胞生长和细胞因子的产生。 10、4-1BB和4-1BBL 4-1BB（TNFRSF9）主要表达于活化的CD4+和CD8+T细胞、活化的B细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞；而其配体4-1BBL（TNFSF9）主要表达于APC、活化的B细胞和T细胞，在T细胞和自然杀伤细胞上连接4-1BB可诱导细胞活化、促进存活并增强效应器功能。 11、LIGHT.BTLA.CD160和HVEM HVEM（TNFRSF14，疱疹病毒进入介体）是TNF受体超家族成员，广泛表达于APCs、内皮细胞和淋巴细胞，尤其是幼稚T细胞。它与多种蛋白结合，包括LIGHT、TNF-β、BTLA和CD160。LIGHT表达于活化的T细胞、NK细胞、单核细胞、粒细胞和未成熟的树突状细胞，与HVEM结合时起到激活淋巴细胞的共刺激因子的作用。而BTLA和CD160在与HVEM结合时抑制T细胞活化。BTLA由脾B细胞和T细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞表达；而CD160由NK细胞、NKT细胞和某些T细胞亚群以及所有肠上皮内淋巴细胞表面表达。 12、LAG-3和MHC-II LAG-3（淋巴细胞活化基因3）在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样DC上表达。它的主要配体是MHC-II分子，在免疫APCs上组成性表达。LAG-3以与CD4相似的方式结合MHC-II，但具有更高的亲和力。它以与CTLA-4和PD-1相似的方式负调节T细胞的增殖、活化和稳态。 13、OX40和OX40L OX40（TNFRSF4）在活化的T细胞、NK细胞、NKT细胞和中性粒细胞上表达。它起着辅助共刺激免疫检查点的作用。其配体OX40L通常在炎症过程中表达，在APC上发现，包括树突状细胞、B细胞和巨噬细胞。OX40L在活化的APC上表达，但在静止的APC上未发现。OX40信号通过支持活化T细胞的存活和扩增以及T细胞记忆的建立，帮助实现对T细胞的活化。 14、CD27(TNFRSF7)和CD70(TNFSF7) CD27是一种共刺激分子，在许多T淋巴细胞、某些记忆B细胞和NK细胞上表达。其配体CD70可在活化的淋巴细胞上表达，在某些肿瘤中高度表达。两者互作参与NK细胞的活化和存活、T细胞效应器功能的维持、T细胞记忆的发展、生发中心形成、B细胞成熟以及高亲和力IgG抗体的产生。 15、CD40L(CD154，TNFSF5)和CD40(TNFRSF5) CD40（TNFRSF5）表达于APCs表面，包括B细胞、树突状细胞、巨噬细胞以及内皮细胞、上皮细胞和多种肿瘤细胞表面。其配体C040L在活化的T细胞、血小板和其他几种细胞类型上表达。CD40的活化参与了生发中心的形成、B细胞的发育和免疫球蛋白同种型的转换。CD40与CD40L的相互作用对共同刺激和免疫调节至关重要。CD40在多种心血管疾病的病理过程中起着重要作用，如动脉粥样硬化和血栓形成。 16、GITR和GITRL GITR（糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白，TNFRSF18）在Tregs（T调节细胞）上组成性表达。在静止的CD4+和CD8+细胞上，GITL在抗原激活后24小时左右上调，并在此后的几天内保持更高的表达。GITR也表达于各种外周血白细胞和受刺激的单核细胞。其配体GITRL在活化的APCs和炎症部位的内皮细胞上高度表达。GITR似乎通过诱导T细胞增殖和支持T细胞存活而在促进T效应细胞活性方面发挥作用，同时也抑制Treg活性。 17、DNAM-1/TIGIT/CD96和CD155 CD155俗称PVR（脊髓灰质炎病毒受体）和Necl-5（nectin-like molecule-5），是一种Ⅰ型跨膜单跨糖蛋白，正常的细胞功能是在上皮细胞之间建立细胞间粘附连接。CD155可能有助于在肠道免疫系统内产生有效的体液免疫应答。CD155可被DNAM-1（CD226）和CD96识别和结合，促进NK细胞的粘附、迁移和杀伤，从而有效地激发细胞介导的肿瘤特异性免疫。TIGIT在调节性、记忆性、活化T细胞和NK细胞上表达。它以高亲和力结合PVR，以低亲和力结合PVRL2，但不结合PVRL3。在人类记忆T细胞中用siRNA沉默TIGIT并不影响T细胞的反应，然而，TIGIT通过其ITIM直接抑制NK细胞毒性。TIGIT通过促进成熟的免疫调节树突状细胞的生成来抑制T细胞的活化。PVR与TIGIT在人树突状细胞上的结合促进了IL-1的产生，减少了IL-12p4的产生。此外，TIGIT抑制NK介导的肿瘤细胞杀伤，保护正常细胞免受NK介导的细胞毒性，从而为MHC Ⅰ类抑制提供了一种“替代自我”机制。 18、2B4和CD48 CD48是免疫球蛋白超家族分子CD2亚家族的GPI连接蛋白。CD2和2B4（CD244）是已知的CD48配体。CD48蛋白在大多数造血细胞上表达，但在造血干细胞或多能造血祖细胞上不表达。CD48蛋白在粘附、病原体识别、细胞活化和细胞因子调节等多种过程中发挥生物学功能，是免疫应答的关键效应分子。2B4是信号淋巴细胞活化分子（SLAM）相关受体家族的成员，是一种细胞表面糖蛋白，它在所有NK细胞、T细胞亚群、单核细胞和嗜碱性粒细胞上均有表达，参与调节自然杀伤细胞和T淋巴细胞功能。2B4对于刺激NK细胞的细胞毒性和细胞因子的产生非常重要。据报道，人2B4作为一种激活受体，能有效激活和增强NK细胞介导的细胞毒性，诱导IFN-γ和基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌，以及NK细胞的侵袭性。 19、TIM-3和GAL9 TIM-3（T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3）属于IgSF，在Th1淋巴细胞和CD11b+巨噬细胞上高表达，在活化的T细胞和髓样细胞上上调。TIM-3通过调节巨噬细胞活化和抑制Th1介导的免疫应答来促进免疫耐受。其配体之一是GAL9（Galectin-9），属于凝集素的Galectin家族。GAL9与TIM-3结合可负性调节Th1免疫应答，增强免疫耐受，抑制抗肿瘤免疫。TIM-3/GAL9通路的失调与许多慢性自身免疫性疾病有关，如多发性硬化症和系统性红斑狼疮。 20、Adenosine A2a receptor(ADORA2A) 腺苷存在于炎症环境中或由组织或T调节细胞上的CD39/CD73轴产生，与受体ADORA2A结合负向调节免疫反应。由于癌细胞的特殊代谢，肿瘤微环境中的腺苷水平增加，导致肿瘤免疫逃避。腺苷酸受体Adenosine A2a receptor正在成为一个重要的免疫检查点。新型A2aR拮抗剂CPI-444在检查点治疗模型中显著增强免疫应答的能力，并在癌症中发挥作用。用CPI-444阻断A2aR可降低CD8+效应T细胞（Teff）和FoxP3+CD4+调节性T细胞（Tregs）上多种检查点通路的表达，包括PD-1和LAG-3。与先前使用A2aR基因敲除模型的报道不同，用CPI-444进行药物阻断并不妨碍CD8T细胞的持久性或记忆回忆。 21、IDO，TDO IDO（Indoleamine 2,3-dioxygenase-1，吲哚胺2,3-双加氧酶-1）和TDO（tryptophan 2,3-dioxygenase，色氨酸2,3-双加氧酶）是色氨酸降解酶，通过犬尿氨酸途径催化色氨酸分解代谢的第一步。IDO1和TDO通过分解细胞微环境中的色氨酸来抑制适应性T细胞免疫，在多种肿瘤类型中被激活。IDO和TDO抑制被认为对免疫缺陷相关的异常包括癌症具有治疗潜力。 22、CEACAM1 癌胚抗原相关细胞粘附分子（CEACAM）家族的蛋白质参与多种细胞间粘附和细胞内信号介导的效应，这些效应控制着正常细胞和癌细胞的生长和分化。CEACAM1是癌胚抗原（CEA）基因家族的成员。CEACAM1是一种在各种血细胞、上皮细胞和血管细胞上表达的表面糖蛋白。它被描述为一种通过同种和异种方式介导细胞粘附的粘附分子，并在白细胞、上皮细胞和内皮细胞上检测到。研究表明，CEACAM1在多种细胞过程中发挥作用，包括组织分化、血管生成、凋亡、转移，以及先天性和适应性免疫反应的调节。 23、SIRP alpha和CD47 髓样细胞的细胞毒性活性受抑制性和激活性受体信号的调节。在健康细胞和癌细胞上表达的CD47蛋白簇在这种平衡中起着关键作用，它通过与髓样细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）受体结合而传递“不要吃我的信号”。SIRPα参与由细胞粘附、生长因子或胰岛素诱导的受体酪氨酸激酶偶联反应的负调控。介导吞噬、肥大细胞活化和树突状细胞活化的负调控。 24、DC-SIGN和BTN2A1 vg9vd2t细胞的抗肿瘤反应需要通过丁酰肌醇3A（BTN3A）的结合来感知恶性细胞中积聚的磷酸化抗原。在人VG9VD2T细胞中，BTN2A对BTN3A介导的功能是必需的。DC-SIGN，即CD209，是DC上的一种II型跨膜蛋白，具有C型凝集素胞外区，能够与次级淋巴器官中静止的T细胞结合，提供这些细胞在免疫过程中的初始接触细胞免疫的建立。它不仅是一种模式识别受体，而且参与DCs的免疫调节。它在介导DC粘附、迁移、炎症、激活原代T细胞、触发免疫应答、参与病原体和肿瘤的免疫逃逸等方面具有重要作用。DC-SIGN的独特之处在于它调节粘附过程，如DC转运和T细胞突触形成，以及抗原捕获。 25、CD200R和CD200 CD200（OX-2）是一种细胞表面糖蛋白，通过其受体CD200R（主要在骨髓细胞上表达）抑制同种免疫和自身免疫反应，从而赋予免疫特权。通过CD200-CD200R轴传递的信号已被证明在抗肿瘤免疫的调节中起重要作用，并且在包括CLL在内的许多恶性肿瘤以及癌症干细胞上，CD200过表达。CD200-CD200R信号通路在中枢神经系统免疫调节中的作用已成为近年来研究的热点。许多研究表明，CD200-CD200R、小胶质细胞活化与帕金森病（PD）密切相关。CD200是一种重要的免疫调节分子，其表达增加可导致移植排斥反应、自身免疫和过敏性疾病的减少。但其高表达与一些人类恶性肿瘤的不良预后相关。 26、DR3和TL1A TL1A又称TNFSF15。TL1A是死亡受体DR3（TNFRSF25）和诱饵受体TNFRSF21/DR6的配体。DR3具有刺激NF-κB活性和调节细胞凋亡的作用。 27、KIR和MHC-I KIRs是在自然杀伤（NK）细胞上发现的一类细胞表面蛋白。它们通过与MHC Ⅰ类分子相互作用抑制这些细胞的杀伤功能。MHC Ⅰ类分子在包括肿瘤细胞在内的所有细胞上均有表达。KIR免疫检查点抑制剂可用于治疗癌症。Lirilumab是用于治疗白血病和一些实体瘤的KIR免疫检查点抑制剂之一。 免疫检查点阻断治疗带来了显著的临床效益。深入了解共刺激分子的基本生物学作用对于合理开发新的免疫检查点阻断疗法至关重要。但是在大多数情况下，精确的分子机制仍未得到解决。除未知情况，还存在数据不一致的情况。所以，想要消灭肿瘤及其他免疫疾病，道阻且长！ 1. https://www.sinobiological.com/category/immune-checkpoint-proteins-elite 2. https://www.peprotech.com/en/what-are-immune-checkpoints 3. Ni L, Dong C. New B7 Family Checkpoints in Human Cancers. Mol Cancer Ther. 2017；16(7):1203-1211. 4. Robert D Leone et al. Inhibition of the adenosine A2a receptor modulates expression of T cell coinhibitory receptors and improves effector function for enhanced checkpoint blockade and ACT in murine cancer models. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67(8):1271-1284. 5. Logtenberg MEW et al. The CD47-SIRPalpha Immune Checkpoint. Immunity. 2020; 52(5):742-752. 6. Jun Fang et al. Prognostic value of immune checkpoint molecules in breast cancer. Biosci Rep. 2020; 40(7):BSR20201054. |
