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重大突破!CAR- T 全新升级,抗癌效果增强3倍

作者:佚名    发布日期:2018-03-15 09:00

就在今天,CAR- T 领域迎来了一项超级重磅的进展。来自日本山口大学免疫学系的玉田耕治(Koji Tamada)教授成功开发出了新一代 CAR-T。


同时,在多种实体瘤小鼠模型中,Tamada 教授证实,全新 CAR- T 治疗实体瘤的效果是目前常规 CAR- T 的至少 4 倍,对于那些常规 CAR- T 几乎无效的实体瘤,新一代 CAR- T 也能实现肿瘤的完全消除。更重要地是,全新一代 CAR- T 还解决了常规 CAR- T 治疗后易复发的难题。表现为,即使在新一代 CAR- T 消除实体瘤 100 天之后,再次接种癌细胞,这些癌细胞也无法生长出肿瘤。这一发现发表在《自然生物技术》杂志上。


Tamada 教授

说到这里,大家肯定想知道,新一代 CAR- T 到底做了那些改变。


为此,我们需要简单了解 CAR-T。CAR- T 的目标,无非就是通过改造普通 T 细胞,让它具备更强地杀伤力,可以更精准有效地对抗肿瘤 [2]。这就好比 Tony Stark 把自己改装成了钢铁侠,战斗力突然暴增,面对大 BOSS 一点儿也不虚。


但是,大家也都知道,钢铁侠在对战地球大 BOSS 的时候虽然可以得心应手,但是一旦碰到外星邪恶势力,就无能为力了。这时候,只有呼叫自己的队友,什么绿巨人,黑寡妇,美国队长,雷神等等,才能维护地球和平。而这就是新一代 CAR- T 最主要的改变,从单纯杀死癌细胞,转变为可以搭载免疫调节分子召集机体免疫细胞共同作战。


Tamada 教授的课题组长期致力于 CAR- T 的改造和优化,力图将 CAR- T 运用到实体瘤上。


此前的研究表明,淋巴组织中的网状成纤维细胞可以分泌趋化因子 IL7 以及 CCR19,其中 CCR19 可以募集外周 T 细胞及树突状细胞进入淋巴组织,而 IL7 在促进 T 细胞增殖同时可以维持 T 细胞稳定 。


这让 Tamada 教授看到了希望。所以,Tamada 教授所开发的全新一代 CAR- T 其实就是在常规 CAR- T 基础上进行改造,使常规 CAR- T 可以表达 IL7 和 CCR19 两种趋化因子。因此,新一代 CAR- T 也被命名为 7×19CAR-T。


显然,在 Tamada 教授看来,如果可以让 CAR- T 表达 IL7 和 CCR19,那么进入实体瘤中的新一代 CAR- T 就可以模仿淋巴组织中的网状成纤维细胞,召集其他部位的免疫细胞进入肿瘤组织,共同对抗实体瘤。
 


当然,新一代 CAR- T 到底行不行,还是需要实验数据来说话。


在体外实验中,Tamada 教授发现,表达 IL7 和 CCR19 的新一代 CAR-T,增殖能力是普通 CAR- T 的两倍,而在井间迁移试验中募集免疫细胞的能力是普通 CAR- T 的至少 5 倍。同时,IL7 受体抑制剂可以完全消除新一代 CAR- T 被增强的增殖能力,而 CCR19 受体抑制剂同样也可以完全消除新一代 CAR- T 的募集免疫细胞的能力。


这些实验表明,新一代 CAR- T 的增殖能力以及募集免疫细胞的能力的确是由 IL7 和 CCR19 赋予的。
 

相比于常规 CAR-T(白色),新一代 CAR- T 募集免疫细胞的能力显著增强(红色) 随后,Tamada 教授便开始测试新一代 CAR- T 在体内的抗肿瘤活性。


首先是肥大细胞瘤小鼠模型。接受适量环磷酰胺预处理后的肥大细胞瘤小鼠分别接受常规 CAR- T 或新一代 CAR- T 治疗。结果 Tamada 教授发现,常规 CAR- T 只能稍微改善肥大细胞瘤小鼠的生存,而新一代 CAR- T 可以使所有实验小鼠的肿瘤完全消除,同时在 140 天的观察期内没有复发。


有趣的是,Tamada 教授还证明了,单次注射 1×10^6 个新一代 CAR- T 细胞,引发的抗肿瘤效果比注射 4×10^6 个常规 CAR- T 细胞还要好。也就是说,新一代 CAR- T 细胞的抗实体瘤效果是常规 CAR- T 的至少 4 倍。
 


肥大细胞瘤小鼠存活率,红色代表接受新一代 CAR-T,蓝色代表常规 CAR-T

 

之后,Tamada 教授还在肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型中进行了实验。发现,虽然常规 CAR- T 对于肺腺癌基本无效,对于胰腺癌完全无效;但新一代 CAR- T 在肺腺癌小鼠体内同样实现了肿瘤组织的完全消除,并对胰腺癌小鼠体内的肿瘤实现了长期抑制,显著延长了小鼠的生存期。


同时,为了确定同时表达 IL7 和 CCL19 对于新一代 CAR- T 起效的必要性。Tamada 教授分别建立了只表达 IL7 的 CAR- T 以及只表达 CCR19 的 CAR-T,然后分别进行实验。结果发现,无论是 7CAR- T 还是 19CAR-T,甚至二者 1:1 混合,都仅和普通 CAR- T 效果相当。这也意味着,IL7 和 CCR19 的同时表达对于新一代 CAR- T 起效至关重要。


此外,通过活体小鼠成像以及组织活检,Tamada 教授发现,新一代 CAR- T 而不是普通 CAR-T,在注射后可以全部进入实体瘤内,并诱导大量的机体本身的 T 细胞以及树突状细胞进入实体瘤组织,共同发挥抗癌作用。
 


最后,Tamada 教授还发现,接受新一代 CAR- T 治疗的小鼠,其机体内产生了大量的癌症记忆 T 细胞,可以有效预防癌症复发。表现为,即使在使用新一代 CAR-T100 天后,再次接种癌细胞,也无法在小鼠体内形成肿瘤。


总体而言,Tamada 教授成功的开发了新一代 CAR-T,可以有效对抗实体瘤。同时,这一研究也意味着,适当的结合 CAR 和免疫调节因子如 IL17 以及 CCR19 等等,可以有效增强 CAR- T 以及机体本身 T 细胞的抗实体瘤活性。


正如 Tamada 教授所说,“我们的研究表明,CAR- T 细胞不仅可以直接发挥抗癌作用,也可以作为细胞载体,将免疫调节分子传递到肿瘤微环境,从而在体内触发、增强和维持抗肿瘤免疫反应。”目前,Tamada 教授的团队正在和 Noiruimyun Biotech 公司洽谈临床合作 [4]。


参考资料:

1.https://www.nature.com/articles/nbt.4086#auth-6
2.Rosenberg S A, Restifo N P. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer[J]. Science, 2015, 348(6230): 62-68.
3.Link A, Vogt T K, Favre S, et al. Fibroblastic reticular cells in lymph nodes regulate the homeostasis of naive T cells[J]. Nature immunology, 2007, 8(11): 1255.
4.https://www.amed.go.jp/news/release_20180306-02.html

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